CYP2C19基因多態(tài)性與艾司西酞普蘭臨床療效的關(guān)系*

CYP450是由一群基因超家族編碼的肝臟藥物代謝酶，參與了臨床 90%藥物的代謝[1]。CYP2C19酶屬于人類CYP2C亞科，其編碼基因位于人類10q23.33染色體上。到目前為止，除了已知的野生型CYP2C19*1外，還存在34個等位基因，即 CYP2C19*2～CYP2C19*35，并且這個數(shù)字還在不斷增長。這些突變基因可分成兩種類型：一類是降低酶活性的，如 CYP2C19*2、CYP2C19*3；一類是增加酶活性的，如 CYP2C19*17。相應(yīng)的，其表型有四種：超快代謝型(Ultra-rapid Metabolism，UM)、快代謝型(Extensive Metabolism，EM)、慢代謝型(Poor Metabolism，PM)和中間代謝型(Intermediate Metabolism， IM)[2]。CYP2C19是艾司西酞普蘭的主要代謝酶，CYP2C19的基因突變后出現(xiàn)多型性，從而使體內(nèi)蛋白酶的活性發(fā)生變化，改變艾司西酞普蘭的藥代動力學(xué)。因此，研究不同基因型患者的代謝特點，對于提高艾司西酞普蘭的療效、減少不良反應(yīng)、縮短治療時間均有一定的意義[3]。本研究中，以艾司西酞普蘭為底物，利用數(shù)字熒光分子雜交技術(shù)測定酶活性，探討對艾司西酞普蘭療效的影響,為臨床個體化用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 以2016 年11月～2017年12月在濰坊市精神衛(wèi)生中心就診的患者為研究對象。入組標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10) 中抑郁發(fā)作的診斷標準, 年齡25～60 歲，男女不限；(2)17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17) 評分≥17分。排除標準：(1)腦器質(zhì)性精神障礙；(2)精神活性物質(zhì)及非成癮物質(zhì)所致抑郁障礙；(3)雙相情感障礙,目前為抑郁發(fā)作；(4)難治性抑郁癥患者；(5)伴有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作；(6)雙相障礙家族史；(7)對抗抑郁藥過敏的患者；(8)精神分裂癥后抑郁；(9)嚴重自殺自傷風(fēng)險的患者；(10)2周前曾使用抗抑郁藥物者；(11)嚴重心、肝及腎臟功能障礙等疾病。共入組96例。其中男35例(37.63%)，女61例(63.54%)；平均年齡(46.45±13.80)歲；首發(fā)抑郁癥患者52例，復(fù)發(fā)性抑郁癥患者44例；病程15 d～240個月，平均(53.72±60.99)個月。向患者及家屬解釋說明本次研究的目的及臨床意義，獲得患者的知情同意，并簽署知情同意書。該研究獲得濰坊市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 艾司西酞普蘭起始劑量為5 mg/d，1周內(nèi)加至20 mg/d。持續(xù)給藥6周。整個試驗期間禁止合用其他抗抑郁劑或抗精神病藥物，禁止行心理治療、物理治療等。伴有失眠的患者，可臨時給予扎來普隆片5 mg對癥處理。

1.2.2 基因檢測 對采集到的臨床全血樣本按要求編號，然后進行白細胞富集。向底部富集有白細胞的離心管中加入 40～50 μL核酸純化試劑。將檢測儀器打開，放入待檢樣本，運行開始后系統(tǒng)將自行進行基因檢測。熒光分子雜交基本原理是用已知的標記單鏈核酸為探針，按照堿基互補的原則，與待檢材料中未知的單鏈核酸進行特異性結(jié)合，形成可被檢測的雜交雙鏈核酸。

1.2.3 療效及不良反應(yīng)評定 采用HAMD-17進行臨床療效評估。治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)采用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評定。量表評定由2名具有多年臨床經(jīng)驗的資深主治醫(yī)師獨立完成。在治療前及治療后第1、2、4、6周末,應(yīng)用HAMD-17進行評分,同時在用藥后第3天及第1、2、4、6周末進行TESS的評定,以評價藥物的不良反應(yīng)。實驗室檢查：治療前及治療后第4、6周末進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等檢查。以 HAMD-17減分率作為療效評定標準[4]，減分率=(治療前評分-治療后第6周末評分)/治療前評分100%，減分率≥75%達到臨床痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。

2 結(jié)果

2.1 CYP2C19基因型及代謝型分布情況 共獲得 5 種基因型，3 種代謝表型。其中EM型35例，占35.46%，IM型46例，占47.92%，PM組15例，占15.63%；野生純合子(CYP2C19*1/*1)35例，所占比例35.46%，是所有基因型中頻數(shù)最高的一組；突變雜合子(CYP2C19*1/*2)33例、(CYP2C19*1/*3)13例，分別占32.29%和13.54%；突變純合型(CYP2C19*2/*2)為10例, (CYP2C19*2/*3)為5例, (CYP2C19*3/*3)為0例，分別占10.46%、6.25%、0.00%；未出現(xiàn)UM型患者。

2.2 3種代謝型患者一般資料比較 3種不同代謝型患者比較發(fā)現(xiàn),患者的年齡、性別組成、病程、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史及 HAMD 基線評分在不同表型之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3 種代謝型患者一般資料比較

2.3 3種代謝型患者HAMD評分及減分率比較 治療后第1、2、4、6周末，3種不同代謝型患者HAMD評分均較各自治療前降低(P<0.05)。治療后第6周末，3組患者HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。EM組的治療有效率為57.14%，IM組為82.61%，而PM組為80.00%，3組不同代謝型患者治療有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.46，P=0.014)。EM組治療有效率低于IM組與PM組(χ12=6.34,P1=0.014；χ22=5.08,P2=0.019)，但是IM組與PM組治療有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.136,P=0.712)。

表2 3種代謝型患者各時間段 HAMD 評分比較

注：與治療前比較，P<0.05

2.4 3種代謝型患者不良反應(yīng)比較 治療過程中，96例患者共出現(xiàn)不良反應(yīng)34例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為35.42%；其中EM組8例不良反應(yīng),發(fā)生率為22.86%；IM組出現(xiàn)14例,發(fā)生率為30.43%；PM組共出現(xiàn)12例,發(fā)生率為80.00%。3組間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.95，P=0.00)。見表3。

表3 3種代謝型患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

抑郁癥(Depressive Disorders，DD)作為一種以心境低落、興趣喪失、易疲勞等為主的精神性疾病，伴有不同程度的認知和行為的改變，有些可出現(xiàn)妄想、幻覺等精神病性癥狀，嚴重者有自殺觀念或行為，而且多數(shù)患者有反復(fù)發(fā)作傾向[5]。

CYP2C19 作為艾司西酞普蘭的主要代謝酶，其遺傳的異質(zhì)性對其血藥濃度的升高或者降低具有一定的影響[6]。當酶較為缺乏或表達受到抑制時，藥物在血液當中的濃度將會迅速提升，這就會讓藥物半衰期在一定程度上延長進而引發(fā)藥物毒性反應(yīng)。Hodgson K等[6]對266 例歐洲抑郁癥患者進行了12周的隨訪，進行血藥濃度的檢測及藥物療效評估，結(jié)果表明 CYP2C19 基因型的不同與艾司西酞普蘭在體內(nèi)的血藥濃度存在一定的關(guān)系。劉東波等[7]對108例漢族抑郁癥患者進行6周的抗抑郁治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后第6周末純合子強代謝組與雜合子強代謝組之間的HAMD分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后第1、2、6周末, 3種代謝組間HAMD分值及減分率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Herrlin K等[8]的研究顯示，CYP2C19 弱代謝者的血漿中艾司西酞普蘭濃度較其他代謝型高。安志國等[9]對新疆維吾爾族人群的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 遺傳異質(zhì)性與艾司西酞普蘭不論是在藥物療效還是藥物不良反應(yīng)之間均存在關(guān)聯(lián)，而且該等位基因頻率的分布在新疆維吾爾族人群與漢族人群之間存在較大的差別,該少數(shù)民族中弱代謝型的發(fā)生頻率低于漢族人群，說明 CYP2C19 基因多態(tài)性存在種族差異。上述研究均說明 CYP2C19基因多態(tài)性影響艾司西酞普蘭的治療效果。

本研究共出現(xiàn) 5 種基因型，3 種表現(xiàn)型，沒有出現(xiàn) CYP2C19*3/*3 這個等位基因，考慮與試驗所收集的樣本量偏少有關(guān)，這也從側(cè)面說明了這種變異的等位基因在我國漢族人群中發(fā)生的概率較低。治療前3組不同表型患者的一般資料及 HAMD 基線評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后第1、2、4、6周末，3種不同代謝型患者HAMD評分均較各自治療前降低(P<0.05)。治療后第6周末，3組患者HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束，3組患者的治療有效率分別為：EM組57.14%、IM組82.61%、PM組80.00%，3組患者治療有效率比較差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。藥物不良反應(yīng)共出現(xiàn)34例，沒有因不能耐受藥物不良反應(yīng)而退出研究的。在所有不良反應(yīng)中出現(xiàn)頻率較高的是抗膽堿能不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，各組實驗室檢查結(jié)果無明顯異常，從側(cè)面說明艾司西酞普蘭安全性好。從各不良反應(yīng)發(fā)生的頻率來看,3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但從各組總不良反應(yīng)發(fā)生率看，PM型患者更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，說明PM型患者對藥物的代謝速度較慢，藥物濃度在體內(nèi)蓄積所致。由此可見，短時間內(nèi)相同劑量的抗抑郁治療后，不同基因型患者對藥物的應(yīng)答水平不同，EM型患者服藥后血藥濃度達峰時間延長，或不能達到治療所需的藥物濃度水平，因此療效不佳。而PM型患者對藥物代謝的速度慢，血藥濃度達到治療標準，但因藥物長時間在體內(nèi)蓄積，由此導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)大大增加，對于年輕患者輕微的不良反應(yīng)如便秘、口干等或許可以耐受，但對于老年人，本身對于藥物代謝的能力就降低，若為PM型，可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，如精神障礙、QT間期延長等。因此說明在短療程內(nèi)，艾司西酞普蘭抗抑郁癥治療的療效與CYP2C19各等位基因之間具有一定的基因劑量依賴效應(yīng)[11]，這與楊琴等[11]研究結(jié)果基本一致。這說明，CYP2C19出現(xiàn)遺傳異質(zhì)性后引起的代謝酶活性的改變對藥物不良反應(yīng)的發(fā)生起著某種重要的作用，催化活性低的患者經(jīng)相同劑量的藥物治療后有較高的藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，CYP2C19基因多態(tài)性對艾司西酞普蘭的臨床療效有一定的影響。但本研究尚存在樣本量偏少、觀察時間較短等局限,有待擴大樣本作進一步探討。