慢性心力衰竭患者血清Lp-PLA2、CgA水平與心室重構(gòu)的關(guān)系

晏平，郭敏軍，李惠玲，陳少英，楊展正，鐘智成

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州510000)

慢性心力衰竭是由心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)異?；蚬δ芨淖儗?dǎo)致的心室泵血或充盈功能低下[1，2]，是冠心病、心肌病、心瓣膜病等各種心血管疾病的終末階段。近年來(lái)慢性心力衰竭發(fā)病率逐漸升高并呈年輕化趨勢(shì)[3]。心室重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)。有研究證實(shí)，心室重構(gòu)與炎癥細(xì)胞因子水平密切相關(guān)，炎性反應(yīng)遞質(zhì)過(guò)度激活可損傷動(dòng)脈血管壁內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)兒茶酚胺類(lèi)激素的合成和分泌，繼而刺激血管痙攣，最終導(dǎo)致或加重心室重構(gòu)[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是心血管特異性炎性標(biāo)志物，可通過(guò)激活炎癥細(xì)胞因子而參與機(jī)體炎癥性反應(yīng)，是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5,6]。嗜鉻粒蛋白A(CgA)是在應(yīng)激狀態(tài)下由內(nèi)分神經(jīng)和彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的特異性蛋白，可參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞損傷、修復(fù)等過(guò)程。本研究探討慢性心力衰竭患者血清Lp-PLA2、CgA水平變化及其與心室重構(gòu)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月～2018年3月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的慢性心力衰竭患者97例(心衰組)，男56例、女41例，年齡(60.9±12.0)歲，BMI 25.6±2.6，合并高血壓25例、糖尿病19例。所有患者符合《內(nèi)科學(xué)》(第8版)中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能障礙者；②合并急性心肌梗死、心源性休克、縮窄性心包炎等其他心臟疾病者；③合并急、慢性感染性疾病或自身免疫性疾病者；④近1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗感染藥物及其他可影響本研究結(jié)果藥物者；⑤入組前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)血管重建術(shù)者；⑥合并惡性腫瘤者。按美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]，NYHA Ⅱ級(jí)35例[男21例、女14例，年齡(59.8±13.1)歲，BMI 25.1±2.6，合并高血壓10例、糖尿病6例]、NYHA Ⅲ級(jí)29例[男17例、女12例，年齡(61.2±12.5)歲，BMI 25.7±2.5，合并高血壓7例、糖尿病5例]、NYHA Ⅳ級(jí)33例[男18例、女15例，年齡(60.5±13.4)歲，BMI 25.9±2.8，合并高血壓8例、糖尿病8例]。選擇同期在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢的健康志愿者40例(對(duì)照組)，男24例、女16例，年齡(58.6±13.8)歲，BMI 24.4±2.4。兩組性別、年齡、BMI具有可比性，心衰組不同NYHA分級(jí)者性別、年齡、BMI、合并癥例數(shù)亦具有可比性。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情同意。

1.2 血清Lp-PLA2、CgA水平檢測(cè) 心衰組于入院次日，對(duì)照組于體檢日，采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，2 000 r/min離心10 min，取上清液，- 80 ℃保存。采用ELISA法檢測(cè)血清Lp-PLA2、CgA，所有操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 心功能檢查 兩組均于采血當(dāng)日行超聲心動(dòng)圖檢查。采用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3～5 Hz?；颊呷∑脚P位，取橫位四腔心切面，M型超聲心動(dòng)圖于左心室腱索水平為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量區(qū)，分別檢測(cè)左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、右心室內(nèi)徑(RVD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁舒張末期厚度(PWD)、室間隔厚度(IVST)等，并計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。LVMI=左心室質(zhì)量(LVM)/體表面積(BSA)。其中，LVM=0.8×1.04×[(LVEDD+IVST+PWD)3-LVEDD3]+0.6，BSA=0.006×身高(cm)+0.013×體質(zhì)量(kg)-0.153。分析慢性心力衰竭患者血清Lp-PLA2、CgA水平與心功能相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Lp-PLA2、CgA水平比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組血清Lp-PLA2、CgA水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與NYHA Ⅱ級(jí)者比較，*P<0.05；與NYHA Ⅲ級(jí)者比較，#P<0.05。

2.2 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與NYHA Ⅱ級(jí)者比較，*P<0.05；與NYHA Ⅲ級(jí)者比較，#P<0.05。

2.3 慢性心力衰竭患者血清Lp-PLA2、CgA水平與心功能相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 Pearson積矩相關(guān)分析顯示，慢性心力衰竭患者血清Lp-PLA2水平與LAD、RVD、LVEDD、LVMI均呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.537、0.511、0.602、0.579，P均<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.632，P<0.05)；血清CgA水平與LAD、RVD、LVEDD、LVMI均呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.591、0.627、0.563、0.598，P均<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.581，P<0.05)。

3 討論

慢性心力衰竭發(fā)生的重要病理學(xué)機(jī)制是心室重構(gòu)，其主要病理表現(xiàn)為心肌間質(zhì)和心肌實(shí)質(zhì)的重構(gòu)[9,10]。心肌間質(zhì)重構(gòu)是指成纖維細(xì)胞增生、纖維化、血管結(jié)構(gòu)改變以及細(xì)胞外基質(zhì)膠原網(wǎng)的量和組成變化；心肌實(shí)質(zhì)重構(gòu)是指心室肥厚，心肌細(xì)胞病理性肥大、變性、壞死[11～13]。在心室重構(gòu)導(dǎo)致慢性心力衰竭的過(guò)程中，炎癥反應(yīng)貫穿始終，炎癥細(xì)胞因子的合成和釋放參與了整個(gè)慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

Lp-PLA2是由成熟的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成并分泌的血小板活化因子乙酰水解酶，屬于磷脂酶家族成員，是近年新發(fā)現(xiàn)的心血管特異性炎性標(biāo)志物。在人體中，Lp-PLA2通過(guò)與脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其中1/3與高密度脂蛋白和極低密度脂蛋白結(jié)合、2/3與低密度脂蛋白結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可使氧化型低密度脂蛋白分解為溶血卵磷脂和氧化脂肪酸，從而刺激黏附因子和細(xì)胞因子釋放，并促進(jìn)單核細(xì)胞聚集于血管內(nèi)膜下，繼而轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞；反過(guò)來(lái)，在血管內(nèi)膜下衍生的巨噬細(xì)胞吞噬氧化型低密度脂蛋白后變?yōu)榕菽?xì)胞，參與形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[14]；Lp-PLA2水解氧化低密度脂蛋白引起動(dòng)脈粥樣硬化部位產(chǎn)生的大量溶血卵磷脂和氧化脂肪酸還可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞黏附因子、表皮生長(zhǎng)因子及血小板源性生長(zhǎng)因子等，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[15]。CgA是內(nèi)分泌和彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所分泌的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，由439個(gè)氨基酸組成，具有擴(kuò)張血管、抗腎上腺素能等作用。作為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，CgA在胰島細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等多種內(nèi)分泌腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)上調(diào)。有報(bào)道，慢性心力衰竭患者血清CgA水平異常升高，并與心力衰竭病情嚴(yán)重程度有關(guān)，血清CgA水平可作為評(píng)估患者病情的指標(biāo)[16]。Niccoli等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CgA可參與纖維母細(xì)胞的黏附和伸展，而纖維母細(xì)胞的黏附和伸展在心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。由此推測(cè)，CgA可能是通過(guò)這一機(jī)制參與心室重構(gòu)的。另有研究發(fā)現(xiàn)，CgA代償性增多可阻滯兒茶酚胺釋放，從而參與慢性心力衰竭過(guò)程[18]。本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭不同心功能分級(jí)患者血清Lp-PLA2、CgA水平均高于對(duì)照組，且其水平隨著心功能分級(jí)增加而不斷升高。提示血清Lp-PLA2、CgA可能參與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，并與慢性心力衰竭病情有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭不同心功能分級(jí)患者LAD、RVD、LVEDD、LVMI均高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，且心功能分級(jí)越高，其變化越明顯。提示慢性心力衰竭患者存在嚴(yán)重的心室重構(gòu)現(xiàn)象，且心功能損傷越重，心室重構(gòu)現(xiàn)象越明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及其病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而冠心病是導(dǎo)致慢性心力衰竭的重要原因[19]。Taglieri等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CgA可阻滯交感神經(jīng)而抑制兒茶酚胺的分泌，并抑制心肌細(xì)胞收縮而保護(hù)缺血性心肌；心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活后，血清CgA水平持續(xù)增加，可引起心肌肥大。以上研究說(shuō)明，Lp-PLA2、CgA可能與慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)有關(guān)。本研究相關(guān)性分析顯示，慢性心力衰竭患者血清Lp-PLA2、CgA與LAD、RVD、LVEDD、LVMI均呈正相關(guān)關(guān)系，與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。說(shuō)明Lp-PLA2、CgA與慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)有關(guān)。

綜上所述，隨著慢性心力衰竭患者心功能分級(jí)增加，血清Lp-PLA2、CgA水平逐漸升高；二者均與慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)有關(guān)，可作為臨床輔助診斷慢性心力衰竭及評(píng)估患者病情的指標(biāo)。

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