李 驁，張 東，馬海霞，鄭文建，李廷軍，逯清忠，高 偉，王偉智，楊 帆，張貫博，楊 麗，王紅偉1，

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子，832000；2.中國人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院)

近年，保膽取石術(shù)日益受到重視。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)(內(nèi)鏡取石術(shù))被推向了“風(fēng)口浪尖”，既安全、有效，又顯著降低了曾經(jīng)保膽手術(shù)的“殘石率”，得到越來越多的認(rèn)可。然而，其術(shù)后復(fù)發(fā)也不容忽視。為此，本文整理并分析了新疆軍區(qū)總醫(yī)院行內(nèi)鏡取石患者的術(shù)前臨床資料，旨在探討膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的規(guī)律及相關(guān)因素，為預(yù)防復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月至2016年9月973例內(nèi)鏡取石患者的臨床資料，其膽囊壁厚度2～5 mm，中位數(shù)4(3，5) mm；膽囊壁光滑185例(19.01%)，不光滑788例(80.99%)；膽囊壁膽固醇沉積63例(6.47%)，無沉積910例(93.53%)；膽囊壁間結(jié)石89例(9.15%)，無壁間結(jié)石884例(90.85%)；膽囊內(nèi)分隔78例(8.02%)，無分隔895例(91.98%)；單發(fā)結(jié)石324例(33.30%)，多發(fā)649例(66.70%)；膽囊頸部結(jié)石嵌頓43例(4.42%)，無嵌頓930例(95.58%)；膽囊泥沙樣結(jié)石25例(2.57%)，無泥沙樣結(jié)石948例(97.43%)；41例(4.21%)有膽絞痛發(fā)作，932例(95.79%)無膽絞痛發(fā)作。術(shù)后以門診、電話方式隨訪。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽囊結(jié)石診斷明確；(2)無膽囊結(jié)石家族史[1-2]；(3)無膽總管結(jié)石；(4)結(jié)石最大直徑≤30 mm；(5)可耐受內(nèi)鏡取石術(shù)；(6)無上消化道手術(shù)史；(7)無嚴(yán)重慢性疾病史；(8)術(shù)前證實(shí)膽囊功能良好(99Te ECT或口服膽囊造影法)[3]；(9)術(shù)前、術(shù)中證實(shí)膽囊管通暢；(10)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性、亞急性膽囊炎；(2)膽囊結(jié)石合并息肉；(3)膽囊壁間結(jié)石/膽固醇沉積≥Ⅲo[3]；(4)膽囊壁厚度>5 mm；(5)膽囊壁纖維化、黃色肉芽腫、腺肌增生、癌變等；(6)膽囊腔內(nèi)隔孔直徑≤5 mm[3]；(7)膽囊、膽囊管畸形；(8)膽石病癥狀發(fā)作≥2次，繼發(fā)其他膽道系統(tǒng)疾病、膽源性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥；(9)因術(shù)中無法取凈結(jié)石、膽囊壁無法徹底止血或其他原因中轉(zhuǎn)其他手術(shù)；(10)膽囊管梗阻(造影證實(shí))無法解除；(11)術(shù)后未按要求配合治療；(12)術(shù)前病變?yōu)槟懩医Y(jié)石而術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)膽囊息肉；(13)不同意參與此研究。

1.3 手術(shù)方法 全身麻醉、氣管插管，常規(guī)消毒、建立氣腹。臍下Trocar置入腹腔鏡，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查判斷膽囊壁外觀、肝外膽管系統(tǒng)無明顯異常。腔鏡直視下分別于右腋前線與右肋緣交點(diǎn)下方二橫指(約3 cm)、劍突下三橫指(5～6 cm)處穿刺Trocar。膽囊底穿刺抽出膽汁，切開膽囊底，切口大小方便操作且盡量小，以減少對內(nèi)壁的創(chuàng)傷。置入膽道鏡，仔細(xì)探查，直視下：(1)一般結(jié)石：用網(wǎng)籃或活檢鉗取出；(2)頸部結(jié)石嵌頓：用碎石設(shè)備擊碎結(jié)石后取出；(3)壁間結(jié)石：活檢鉗撕、推、夾等操作取出結(jié)石，適當(dāng)擴(kuò)大羅—阿氏竇，動(dòng)作輕柔，盡量減少內(nèi)壁損傷；(4)細(xì)碎小結(jié)石(<2 mm)、泥沙樣結(jié)石：以吸引器、結(jié)石吸附器[3]取凈。膽道鏡探查膽囊管，調(diào)整吸力適中，變換角度，可吸出術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的膽囊管微小結(jié)石。再次探查膽囊內(nèi)、膽囊管內(nèi)無結(jié)石殘留，膽囊管口見膽汁流入膽囊，術(shù)中B超或術(shù)中膽道造影明確膽囊管通暢。膽囊黏膜出血：4℃ 0.9% NaCl 500 ml+去甲腎上腺素1～2 mg反復(fù)、耐心沖洗，如無明顯效果，則直視下使用與膽道鏡匹配的電凝止血。用可吸收縫線鎖邊縫合膽囊底切口，漿肌層包埋，縫合時(shí)始終保持張力適中，預(yù)防縫合時(shí)針眼出血、縫線纏繞或斷裂。因各種原因無法取凈結(jié)石使膽囊管通暢、無法徹底止血的患者，應(yīng)中轉(zhuǎn)開腹。清潔腹腔，拔除Trocar，縫合切口。

1.4 觀察指標(biāo) 包括：(1)內(nèi)鏡取石術(shù)后每年的非累計(jì)復(fù)發(fā)率(每年排除失訪后分別計(jì)算)是否存在明顯規(guī)律；(2)內(nèi)鏡取石術(shù)后復(fù)發(fā)與膽囊壁厚度、膽囊壁光滑、膽囊壁膽固醇沉積、膽囊壁間結(jié)石、膽囊內(nèi)分隔、結(jié)石數(shù)量、膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊泥沙樣結(jié)石、膽絞痛的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料非正態(tài)分布表示為中位數(shù)(25%百分位數(shù)，75%百分位數(shù))，采用Wilcoxon檢驗(yàn)比較組間差異。計(jì)數(shù)資料采用Pearson χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析內(nèi)鏡取石術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)石的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后觀察與隨訪 術(shù)后第2天進(jìn)低脂流食，逐漸過渡至常規(guī)飲食。術(shù)后2周開始口服熊去氧膽酸膠囊或牛黃熊去氧膽酸膠囊[3]0.5～1年。隨訪時(shí)間截至2016年12月。隨訪3～60個(gè)月，中位隨訪41個(gè)月。已隨訪患者無術(shù)后消化道并發(fā)癥發(fā)生。

2.2 術(shù)后復(fù)發(fā)率 術(shù)后復(fù)發(fā)判定：(1)B超檢查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石認(rèn)定為復(fù)發(fā)；(2)術(shù)后行膽囊切除術(shù)的患者手術(shù)資料中明確指出膽囊結(jié)石的大小、性狀認(rèn)定為復(fù)發(fā)。共59例(7.04%)復(fù)發(fā)，失訪135例(13.87%)。每年失訪率為0.93%、1.66%、2.53%、3.46%、6.05%，排除失訪后，第1、2、3、4、5年的非累計(jì)復(fù)發(fā)率為0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%(圖1)。隨訪5年內(nèi)：膽囊壁厚度2～3 mm時(shí)，復(fù)發(fā)率為4.69%(16/341)，厚度4～5 mm時(shí)為8.65%(43/497)，膽囊壁不光滑為8.07%(54/669)，膽囊壁膽固醇沉積者為11.11%(6/54)，膽囊壁間結(jié)石為11.39%(9/79)，膽囊內(nèi)分隔為7.02%(4/57)，多發(fā)結(jié)石為8.39%(47/560)，膽囊頸部結(jié)石嵌頓為13.89%(5/36)，膽囊泥沙樣結(jié)石為22.22%(4/18)，膽絞痛為17.50%(7/40)。見圖2。

2.3 非累計(jì)復(fù)發(fā)率 Pearson χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)示：(1)術(shù)后第2年與第1年相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但第3、4、5年與第1年相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，比較得出術(shù)后第1年復(fù)發(fā)率較第3、4、5年低；(2)整體而言，術(shù)后每年間的復(fù)發(fā)無明顯規(guī)律。上述為四格表χ2檢驗(yàn)，將每年未失訪患者分為復(fù)發(fā)組、未復(fù)發(fā)組，分別比較第1年與第2年、第1年與第3年、第1年與第4年、第1年與第5年、第2年與第3年、第2年與第4年、第2年與第5年、第3年與第4年、第3年與第5年、第4年與第5年復(fù)發(fā)率，見表1。

2.4 累計(jì)復(fù)發(fā)的相關(guān)因素 Wilcoxon檢驗(yàn)示，術(shù)前膽囊壁厚度對結(jié)石的復(fù)發(fā)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。χ2檢驗(yàn)示，膽囊壁膽固醇沉積、壁間結(jié)石、分隔、頸部結(jié)石嵌頓對結(jié)石復(fù)發(fā)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，膽囊壁光滑、結(jié)石數(shù)量、泥沙樣結(jié)石、膽絞痛對結(jié)石復(fù)發(fā)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。將術(shù)前膽囊壁厚度、光滑、結(jié)石數(shù)量、泥沙樣結(jié)石、膽絞痛納入二元Logistic回歸分析，顯示結(jié)石數(shù)量為復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素(P<0.05)。見表4。

表1 術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的比較

膽囊結(jié)石1～2?1～3?1～4?1～5?2～32～42～53～43～54～5χ2值1.5446.5025.21416.8791.8721.1979.2680.0693.0543.871P值0.2140.0110.0220.0000.1710.2740.0020.7930.0810.049

*為連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，余為Pearson χ2檢驗(yàn)

表2 膽囊壁厚度的比較

因素復(fù)發(fā)組范圍中位數(shù)未復(fù)發(fā)組范圍中位數(shù)Z值P值術(shù)前膽囊壁厚度(mm)3～54(3,5)2～54(3,5)-2.2160.027

注：下文二元Logistic回歸分析中膽囊壁厚度分四組：2 mm、3 mm、4 mm、5 mm

表3 膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)因素的比較

因素復(fù)發(fā)組未復(fù)發(fā)組χ2值P值膽囊壁光滑5.3890.020 光滑5164 不光滑54615膽囊壁膽固醇沉積1.4610.227 無53731 有648膽囊壁間結(jié)石2.5240.112 無50709 有970膽囊內(nèi)分隔0.000?1.000 無55726 有453結(jié)石數(shù)量4.7170.030 單發(fā)12266 多發(fā)47513膽囊頸部結(jié)石嵌頓2.6950.101 無54748 有531膽囊泥沙樣結(jié)石4.186?0.041 無55765 有414膽絞痛7.0210.008 無52746 有733

*為連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)，余為Pearson χ2檢驗(yàn)

表4 術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素的Logistic回歸分析

因素β值SE值WaldOR95%ClP值膽囊壁厚度0.2130.1432.2271.2370.935～1.6370.136膽囊壁光滑0.8220.4902.8092.2750.870～5.9460.094結(jié)石數(shù)量0.7020.3414.2392.0181.034～3.9380.040泥沙樣結(jié)石0.7800.6391.4932.1820.624～7.6290.222膽絞痛0.8830.4833.3462.4180.939～6.2300.067

圖1 復(fù)發(fā)率、失訪率描述圖2 復(fù)發(fā)率分組描述(**：Wilcoxon檢驗(yàn)整體分析膽囊壁厚度P<0.05；*：χ2檢驗(yàn)P<0.05)

3 討 論

膽囊結(jié)石可使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、劇烈腹痛等癥狀，甚至增加惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年，醫(yī)療技術(shù)急速發(fā)展，內(nèi)鏡取石術(shù)逐漸成為手術(shù)治療結(jié)石的方式之一，有報(bào)道從多角度對比了其優(yōu)勢[5-6]。內(nèi)鏡取石術(shù)安全、有效，且復(fù)發(fā)率低。吳先麟等[7]術(shù)后隨訪5年，結(jié)石復(fù)發(fā)率為5.2%。林擎天等[8]術(shù)后隨訪2年，結(jié)石復(fù)發(fā)率為1.54%。本文中，內(nèi)鏡取石術(shù)后隨訪5年，復(fù)發(fā)率為7.04%，每年復(fù)發(fā)率為0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%，與上述報(bào)道相似。此外，結(jié)果顯示，術(shù)后第1年復(fù)發(fā)率較第3年、第4年、第5年低，估計(jì)與患者術(shù)后口服熊去氧膽酸或牛黃熊去氧膽酸的時(shí)間相關(guān)。

3.1 膽囊壁厚度、光滑、膽固醇沉積 正常膽囊壁厚1.0～2.0 mm，超過3.0 mm認(rèn)為增厚。膽囊結(jié)石患者常伴膽囊壁增厚及急、慢性膽囊炎。急性膽囊炎：壁厚達(dá)4～5 mm，內(nèi)壁模糊不清，如果充血、水腫顯著，厚度可至7.0 mm；慢性膽囊炎：膽囊可縮小，內(nèi)壁均勻或不均勻增厚，可見毛糙、鈣化[9]。膽囊壁增厚、充血、水腫，影響膽囊收縮運(yùn)動(dòng)，并加重炎癥。如此惡性循環(huán)[9-10]：(1)使膽囊分泌粘液、濃縮膽汁、排空膽汁等功能下降，內(nèi)壁黏膜粗糙，膽囊內(nèi)膽固醇、膽色素沉積，容易導(dǎo)致結(jié)石。(2)結(jié)石會(huì)與膽囊內(nèi)壁摩擦，加重內(nèi)壁損傷，膽囊功能繼續(xù)下降。膽囊結(jié)石患者如果膽囊壁厚度>5 mm，在炎癥、手術(shù)刺激的影響下，即使取出結(jié)石，短時(shí)間內(nèi)也很難使膽囊壁、膽囊功能恢復(fù)，如伴有膽囊壁毛糙、膽固醇沉積，術(shù)后容易復(fù)發(fā)[11-12]。本文排除失訪后，膽囊壁厚度4～5 mm的患者復(fù)發(fā)率為8.65%，膽囊壁不光滑為8.07%，膽囊壁膽固醇沉積為11.11%，均高于總復(fù)發(fā)率(7.04%)，但統(tǒng)計(jì)分析僅得出膽囊壁厚度、膽囊壁光滑為相關(guān)因素，未發(fā)現(xiàn)其中的獨(dú)立因素，考慮：(1)失訪干擾；(2)三者之間相互作用影響分析結(jié)果；(3)處于本文適應(yīng)證與禁忌證范圍內(nèi)，膽囊壁厚度、膽囊壁光滑在回歸分析中對復(fù)發(fā)的影響并不顯著。

3.2 膽囊壁間結(jié)石、膽囊內(nèi)分隔 膽囊壁間結(jié)石的形成與膽囊腔內(nèi)壓力增高、羅—阿氏竇密切相關(guān)[13-14]，膽囊內(nèi)分隔可能與遺傳因素相關(guān)，兩者形成機(jī)制未見詳細(xì)共識(shí)。劉京山等[12]術(shù)后隨訪5年，膽囊壁間結(jié)石復(fù)發(fā)率為7.5%，膽囊分隔復(fù)發(fā)率為4.7%，膽囊壁間結(jié)石并膽囊分隔復(fù)發(fā)率為16.9%，認(rèn)為膽囊壁間結(jié)石并膽囊分隔應(yīng)考慮膽囊切除。本文排除失訪后，膽囊壁間結(jié)石復(fù)發(fā)率為11.39%，膽囊分隔復(fù)發(fā)率為7.02%，膽囊壁間結(jié)石并膽囊分隔共5例，術(shù)后未見復(fù)發(fā)。單因素統(tǒng)計(jì)分析未得出膽囊壁間結(jié)石、膽囊內(nèi)分隔與復(fù)發(fā)的相關(guān)性，考慮兩者并發(fā)可能是復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。本文中此類樣本不足。

3.3 膽囊結(jié)石數(shù)量、泥沙樣結(jié)石 膽囊結(jié)石數(shù)量受結(jié)石分型的影響。結(jié)石的紅外光譜分型：膽固醇型、膽色素型、混合型、其他罕見類型；化學(xué)分型：膽固醇含量≥70%為膽固醇型，≤30%為膽色素型，介于兩者間為混合型[15]。膽固醇型單發(fā)常見，膽色素型多發(fā)常見，混合型單發(fā)、多發(fā)均可見[16-17]。如果以數(shù)學(xué)表面積與體積的計(jì)算關(guān)系來看，體積不變的情況下，結(jié)石數(shù)量越多，表面積越大，與膽囊壁的摩擦面積越大，更容易導(dǎo)致膽囊壁異常，術(shù)后膽囊壁恢復(fù)時(shí)間受到影響。目前，膽囊泥沙樣結(jié)石被認(rèn)為是代謝綜合征[18-19]，其傾向于膽色素型，膽固醇含量相對少，Ca、Fe與Cu的含量較高[17,20]。陳智等[21]術(shù)后隨訪3年，泥沙樣結(jié)石組復(fù)發(fā)率為20.69%，χ2檢驗(yàn)判定為相關(guān)因素。本文術(shù)后隨訪5年，排除失訪后泥沙樣結(jié)石復(fù)發(fā)率為22.22%，單因素分析其為相關(guān)因素，這與上述報(bào)道相似?；貧w分析示泥沙樣結(jié)石為非獨(dú)立因素。本文計(jì)算多發(fā)結(jié)石納入了泥沙樣結(jié)石。排除失訪后，多發(fā)結(jié)石復(fù)發(fā)率為8.39%，單因素分析多發(fā)結(jié)石為相關(guān)因素，多因素分析其為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳超等[22]通過χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析得出多發(fā)結(jié)石為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，鄒玉鋒等[23]通過Meta分析得出多發(fā)結(jié)石為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文與上述報(bào)道相符。值得一提的是，多發(fā)結(jié)石并非內(nèi)鏡取石術(shù)的絕對禁忌證，其復(fù)發(fā)率并不是很高，而且，隨著術(shù)后干預(yù)的探索發(fā)展[24]，其復(fù)發(fā)率有望降低。

3.4 膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽絞痛 目前，膽絞痛的定義為：由膽囊或膽管內(nèi)結(jié)石移動(dòng)，造成膽囊管或膽總管的暫時(shí)性梗阻而引起的絞痛[25]。膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊泥沙樣結(jié)石等因素可引起膽絞痛。膽絞痛患者常合并膽囊壁增厚、充血、水腫、外壁與周圍組織粘連、急慢性膽囊炎、感染、膽紅素代謝異常、導(dǎo)致膽囊功能下降，易致結(jié)石[26-29]，形成惡性循環(huán)。本文排除失訪后，膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽絞痛的復(fù)發(fā)率分別為13.89%、17.50%，均高于總復(fù)發(fā)率(7.04%)。本文分析時(shí)排除急性期、亞急性期膽囊炎患者，曾有膽絞痛的患者行內(nèi)鏡取石術(shù)前間隔3～6個(gè)月，術(shù)前膽囊壁厚度、膽囊功能等檢查均滿足納入排除標(biāo)準(zhǔn)。劉京山等[12]術(shù)后隨訪5年，膽囊頸部結(jié)石嵌頓的復(fù)發(fā)率為2.3%。本文膽囊頸部結(jié)石嵌頓的復(fù)發(fā)率較高，可能：(1)與術(shù)中取石、碎石時(shí)微小結(jié)石殘留、膽囊內(nèi)壁黏膜損傷有關(guān)；(2)頸部結(jié)石嵌頓樣本量不足，且存在失訪。此外，分析得出曾有膽絞痛為復(fù)發(fā)的相關(guān)因素而非獨(dú)立因素，考慮膽絞痛與膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊泥沙樣結(jié)石、膽囊解剖結(jié)構(gòu)差異、內(nèi)鏡取石術(shù)前不同的治療方式等相關(guān)。

內(nèi)鏡取石術(shù)作為膽囊結(jié)石的治療方式，符合患者對減少手術(shù)并發(fā)癥、提高術(shù)后生活質(zhì)量的期望[30-32]，且術(shù)后總復(fù)發(fā)率并不高，具有良好的應(yīng)用前景。目前，復(fù)發(fā)因素、機(jī)制仍在探索階段[30]，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后預(yù)防仍是重點(diǎn)。本文認(rèn)為結(jié)石數(shù)量是復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，伴有膽囊頸部結(jié)石嵌頓、泥沙樣結(jié)石、膽絞痛的多發(fā)結(jié)石患者保膽應(yīng)慎重。

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