張明 許麗雯

摘要 目的：觀察丹紅注射液上市后臨床使用的基本情況，并判斷其是否合理。方法：選取2015年1月至2016年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院收治的使用過丹紅注射液的住院患者408例，在不干預(yù)患者原有的治療方案的前提下，從中醫(yī)“病”“證”“征”的角度觀察丹紅注射液在臨床中的使用情況。結(jié)果：以中醫(yī)辨證施治為依據(jù)，判斷其用藥是否合理，結(jié)果為僅3例患者存在出血傾向，不適用丹紅注射液，其余患者用藥均合理。結(jié)論：各臨床科室使用丹紅注射液用法基本合理，雖有超說明書用藥適應(yīng)證的情況，但405名患者均有血瘀體征，具備使用丹紅注射液活血化瘀治療的條件。

關(guān)鍵詞 丹紅注射液；中醫(yī)辨證論治；合理用藥；上市后再評價；出血傾向；藥物不良反應(yīng)；溶媒配伍

Abstract Objective：To observe the basic situation of clinical use of Danhong Injection after the listing and to determine whether it is reasonable.Methods：The patients admitted in our hospital from January 2015 to June 2016 who were received Danhong Injection were selected.The clinical use of Danhong Injection in our hospital was observed from the perspective of TCM “disease”“syndrome” and “sign” on the premise of not interfering original treatment plan.Results：A total of 408 cases were collected.According to the syndrome differentiation treatment of traditional Chinese medicine，whether drug use was reasonable was determined.The results showed that bleeding tendency only existed in 3 cases，who did not apply to Danhong Injection.The treatment of rest patients was reasonable.Conclusion：The clinical departments used Danhong Injection in reasonable way.Although medicine indications exceed manual at some situation，but the 405 patients all had blood stasis symptoms.Those patients had the conditions in the treatment of using Danhong Injection.

Key Words Danhong Injection； TCM syndrome differentiation and treatment； Rational use of drugs； Post-market reevaluation； Bleeding tendency； Drug adverse reaction； Compatibility of solvent

中圖分類號：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.051

中藥為在中醫(yī)理論指導(dǎo)下在臨床中使用的藥物，注射劑為現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的產(chǎn)物，由于中藥注射劑出現(xiàn)時間不長，臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足，使其臨床使用中存在未經(jīng)中醫(yī)辨證論治不合理使用的情況，也存在由于說明書中標(biāo)明的適應(yīng)證為西醫(yī)病名，使其實際在臨床使用過程中適用范圍比較局限的情況。為了尋找更好地評價中藥注射劑是否合理使用的方式，本文臨床研究擬選用常用中藥注射劑丹紅注射液，從中醫(yī)辨證論治的角度觀察丹紅注射劑在臨床中使用的實際情況，對使用丹紅注射液的患者證型特點進(jìn)行歸納總結(jié)，以得出其適用的證型范圍，以及是否存在臨床不合理使用的情況[1-2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院收治的使用過丹紅注射液的住院患者408例。繪制丹紅注射液的中醫(yī)臨床證候觀察表，包括患者基本信息（年齡、性別、不良嗜好、過敏史、體重指數(shù)、中醫(yī)四診情況）；患者入院診斷（適應(yīng)證、辨證、原發(fā)疾病、理化檢查）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 該研究為前瞻性研究，不干預(yù)患者原有的診療方案，故以臨床醫(yī)生的臨床診斷為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 篩選病例為在監(jiān)測期限內(nèi)，丹紅注射液使用療程達(dá)到10～15 d的所有住院患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 療程超過15 d與療程未滿10 d的需排除。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 同一患者若反復(fù)住院使用丹紅注射液，重復(fù)的病例需剔除。

1.6 治療方法 本研究為前瞻性研究，不干預(yù)患者原有的治療方案，故以臨床醫(yī)生的治療方案為標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 觀察指標(biāo) 每天使用衛(wèi)寧THIS5醫(yī)院管理信息系統(tǒng)與衛(wèi)寧軟件臨床數(shù)據(jù)視圖實時查看是否有新入院并使用丹紅注射液的臨床病例，并對已被篩選納入的臨床病例進(jìn)行中醫(yī)臨床證候的觀察。記錄與統(tǒng)計、明確使用丹紅注射液的人群特征，并進(jìn)行歸納，分類。對使用丹紅注射液的患者中醫(yī)癥狀、證型進(jìn)行歸納與分類，總結(jié)出丹紅注射液適用的中醫(yī)證型以及臨床配伍應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)/事件的病案另行分類登記，登記的內(nèi)容包括不良反應(yīng)發(fā)生的時間、表現(xiàn)、對癥處理、緩解時間、關(guān)聯(lián)評價。如有嚴(yán)重的和罕見的不良反應(yīng)需重點關(guān)注并記錄。研究并總結(jié)丹紅注射液溶媒種類的配伍禁忌[3]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以《中藥注射劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》和藥品說明書等為依據(jù)，從適應(yīng)證、用法用量及聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行用藥合理性評價，與丹紅注射液治療目的相反，或不符合標(biāo)準(zhǔn)判斷的為不合理用藥。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用頻數(shù)統(tǒng)計對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，輔助作圖軟件為Excel 2013。

2 結(jié)果

2.1 病例分析 從2015年1月至2016年6月期間，從醫(yī)院各臨床科室收集到使用丹紅注射液的患者并符合篩選條件的為408例，均來源于住院患者。其中男156例，約占38.2%，女252例，約占61.8%；將患者年齡分成4個年齡段，21～40歲的患者有46例，約占11.3%、41～60歲的患者有94例，約占23%、61～80歲的患者有185例，約占45.3%、81歲及以上的患者有83例，約占20.3%?；颊吣挲g和性別分布情況見表1。

從病例科室分布的情況來看，患者分布在11個不同的科室，主要在內(nèi)分泌科120例（約29.41%）、腎病科63例（約15.44%）、婦科61例（約14.95%）、腦病科56例（約13.73%）、中醫(yī)示范病區(qū)46例（約11.27%）、心病科30例（約7.35%）與風(fēng)濕科20例（約4.90%）。丹紅注射液病例科室分布情況見表2。

患者中醫(yī)診斷主要為以下10種：消渴病112例（約27.45%）；腹痛病56例（約13.73%）；眩暈病44例（月10.78%）；胸痹38例（約9.31%）；中風(fēng)33例（約8.09%）；虛勞32例（約7.84%）；慢腎衰14例（約3.43%）；水腫10例（約2.45%）；腎風(fēng)病與痹病8例（約1.96%）。丹紅注射液病例中醫(yī)診斷前10位分布見表3。

中醫(yī)證型出現(xiàn)頻次前10位為：濕熱下注證56例（約13.73%）；氣陰兩虛證55例（約13.48%）；氣虛血瘀證47例（約11.52%）濕濁困阻證40例（約9.80%）；血瘀氣滯證35例（約8.58%）；脾腎氣虛證33例（約8.09%）；風(fēng)痰阻絡(luò)證26例（約6.37%）；肝腎不足證23例（約5.64%）；脾腎兩虛證19例（約4.66%）；痰瘀阻絡(luò)證9例（約2.21%）。丹紅注射液病例中醫(yī)證型前10位分布情況見表4。

使用丹紅注射液的患者臨床癥狀出現(xiàn)頻次前10位：面色萎黃135例（約33.09%）；頭暈103例（約25.25%）；胸悶79例（約19.36%）；心悸54例（約13.24%）；活動不利53例（約12.99%）；水腫40例（約9.80%）；肢體麻木38例（約9.31%）；胸痛19例（約4.66%）；心律不齊18例（約4.41%）與頭痛14例（約3.43%）。丹紅注射液病例臨床表現(xiàn)分布見表5。

常見丹紅注射液的溶媒類型以0.9%氯化鈉溶液與5%葡萄糖注射液為主，使用比例分別占到了46.32%與28.19%，另果糖注射液與木糖醇注射液也是丹紅注射液的臨床常見溶媒，其中使用木糖醇注射液為溶媒的有73例，占到了總數(shù)的17.89%。丹紅注射液病例溶媒種類分布情況見表6。

2.2 安全性評價 408入組病例中未有丹紅注射液的藥物不良反應(yīng)發(fā)生，監(jiān)測期內(nèi)臨床也未有有關(guān)丹紅注射液的藥物不良反應(yīng)上報。

3 討論

3.1 丹紅注射液臨床使用分析

3.1.1 年齡分布 408例病例中，男性患者占38.2%，女性患者占61.8%，將患者年齡分成4個年齡段，61～80歲的患者最多有185例，占到了總病例數(shù)的45.3%，可見在臨床使用丹紅注射液過程中，患者性別及年齡分布特點以女性及中老年為主。從性別、年齡分布表1中的數(shù)據(jù)可以看出，在41～60歲這個年齡段中，男性使用丹紅注射液的患者較少，只有28例，與女性患者數(shù)量相差38例，而在61～80歲這個年齡段中，男性使用丹紅注射液的數(shù)量大量增加，與女性患者數(shù)量僅相差15例。到81～100歲這個年齡段時，2者僅相差7例?？梢婋S著年齡段的上升，使用丹紅注射液的性別差異逐漸減少，從丹紅注射液的功能主治與臨床患者使用情況來看，使用丹紅注射液活血化瘀治療的患者年齡分布特征符合“老人多瘀”與女性比男性更容易出現(xiàn)瘀血體質(zhì)的臨床特點。

3.1.2 科室與中醫(yī)診斷情況 使用丹紅注射液的患者主要分布在7個不同的科室：內(nèi)分泌科120例、腎病科63例、婦科61例、腦病科56例、中醫(yī)示范病區(qū)46例、心病科30例與風(fēng)濕科20例。患者的中醫(yī)診斷排名前10位的是消渴病112例、腹痛病56例、眩暈病44例、胸痹38例、中風(fēng)33例、虛勞32例、慢腎衰14例、水腫10例、腎風(fēng)病與痹病8例。綜合分布科室與中醫(yī)診斷排名的情況，可以得出結(jié)論，臨床中使用丹紅注射液除其有適應(yīng)證外，還多用于消渴病、婦科病與有腎臟疾病，臨床常見用于糖尿病、急、慢性盆腔炎與慢性腎衰的患者[4-11]。

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)90%以上，尤以周圍神經(jīng)損害為多見。中醫(yī)將其歸屬于痹證、痿證范疇，大多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為治療原則。有研究表明，依據(jù)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理，結(jié)合臨床經(jīng)驗，從腎虛血瘀論治該病，療效明顯提高。糖尿病血瘀在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有論述，隨著瘀血證研究日益深入，認(rèn)為瘀血貫穿于糖尿病及其并發(fā)癥的整個過程，因此活血化瘀得到廣泛應(yīng)用，究其瘀血證產(chǎn)生的機(jī)理，普遍認(rèn)為有4個方面：1）陰虛致瘀。2）氣虛致瘀。3）體質(zhì)因素。4）久病入絡(luò)，阻滯經(jīng)脈致瘀。臨床針對糖尿病患者使用丹紅注射液活血化瘀，通脈舒絡(luò)為用法合理[12-15]。腎虛為瘀血產(chǎn)生之本，瘀血為腎虛之現(xiàn)象，氣虛陰虛之本根于腎。若患者腎虛逐漸加重，諸臟功能不足，不能帥血運行，血流緩慢，瘀阻脈絡(luò)，不通則疼；腎虛使脈絡(luò)失卻營養(yǎng)則出現(xiàn)不榮則痛，故見肢體麻、疼、發(fā)涼。故治療以丹紅注射液活血化瘀，用法合理。慢性盆腔炎為西醫(yī)病名，根據(jù)其癥狀、體征及臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“婦人腹痛”等范疇。綜觀諸家臨床報道，中醫(yī)治療慢性盆腔炎活血化瘀法貫穿始終，若證型是濕熱下注證，治法宜提出清熱利濕，活血化瘀為主，故使用丹紅注射液用法合理。綜上所述，雖然丹紅注射液說明書中未提及適應(yīng)證可用于糖尿病、急、慢性盆腔炎與慢性腎衰，但臨床治療多見用于此類患者，且用法合理，患者經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)出院。

3.1.3 中醫(yī)證型出現(xiàn)頻次 丹紅注射液說明書中功能主治為活血化瘀，通脈舒絡(luò)，適應(yīng)證用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)。而本次統(tǒng)計中醫(yī)證型出現(xiàn)頻次排名前10位，含有血瘀證型的有3個：氣虛血瘀證47例；血瘀氣滯證35例；痰瘀阻絡(luò)證9例，含有閉阻經(jīng)絡(luò)證型的有3個：濕濁困阻證40例；痰瘀阻絡(luò)證9例；風(fēng)痰阻絡(luò)證26例。頻次排名第一的濕熱下注證全部為婦科中醫(yī)診斷為腹痛的患者證型，排名第二的氣陰兩虛證全部為內(nèi)分泌科中醫(yī)診斷為消渴病的患者證型，雖2種證型均未在丹紅注射液的說明書中提及，經(jīng)對患者臨床癥狀辨證論治，判斷用法合理。

3.1.4 臨床癥狀出現(xiàn)頻次 丹紅注射液說明書中的常見臨床癥狀有胸痛，胸悶，心悸，口眼歪斜，言語蹇澀，肢體麻木，活動不利等。以408名使用丹紅注射液的患者的臨床癥狀出現(xiàn)頻次統(tǒng)計排名，排名前10位的有：面色萎黃135例；頭暈103例；胸悶79例；心悸54例；活動不利53例；水腫40例；肢體麻木38例；胸痛19例；心律不齊18例與頭痛14例。從臨床癥狀出現(xiàn)頻次排名可以看到，說明書中提到的臨床癥狀除口眼歪斜、言語蹇澀之外均落在臨床癥狀出現(xiàn)頻次排名前10位里?？紤]到口眼歪斜、言語蹇澀臨床癥狀出現(xiàn)頻次較少可能與中風(fēng)病樣本量較少有關(guān)，故判斷臨床醫(yī)生臨床使用丹紅注射液基本合理，符合其說明書中的臨床適應(yīng)證。

從頻次數(shù)據(jù)統(tǒng)計中可以看到，出現(xiàn)頻次最多的是面色萎黃，其多因脾胃虛弱，氣血不能上榮所致。常見于慢性消耗性疾患、失血、久痢、胃脘痛、貧血等。其次為頭暈，中醫(yī)學(xué)有“無風(fēng)不作?！薄盁o痰不作眩”“無虛不作?！钡恼f法?？紤]到這2種癥狀在使用丹紅注射液的患者中出現(xiàn)最多，故在臨床治療此類患者的過程中，在使用丹紅注射液活血化瘀、通脈舒絡(luò)的同時，可以兼有補益氣血等治療，對改善患者臨床癥狀可能有更好的療效。

水腫在病理演變過程中常與瘀血互為因果，瘀血是導(dǎo)致水病的重要病機(jī)之一，因此化瘀活血法亦是水腫病的重要治法，故治療水腫病而兼有瘀血征象者，只利水而不化瘀，實非其治?；龌钛岳瑥睦碚摵团R床實踐上都已得到證實[16]。

3.2 丹紅注射液臨床安全性評價 通過集中監(jiān)測法對本次監(jiān)測期內(nèi)的408例入組病例進(jìn)行藥物不良反應(yīng)分析，結(jié)果為所有入組病例中未有丹紅注射液的藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，且監(jiān)測期內(nèi)臨床也未有有關(guān)丹紅注射液的藥物不良反應(yīng)上報，可以得出結(jié)論，與其他中藥注射劑比較，丹紅注射液對于患者來說安全性較好。但由于本次入組病例樣本量少，為丹紅注射液使用療程達(dá)到10～15 d的所有住院患者，并不能代表全院所有使用丹紅注射液的藥物不良反應(yīng)情況，因此無法得知如果長期使用丹紅注射液，且使用時間超過15 d，是否會導(dǎo)致該藥的藥物不良反應(yīng)發(fā)生幾率增加[17]。

3.3 丹紅注射液的溶媒配伍禁忌 2009年衛(wèi)生部頒布的《中藥注射液臨床使用基本原則》中明確規(guī)定中藥注射液應(yīng)單獨輸注，嚴(yán)禁與其他藥物混合配伍，因此稀釋溶媒是唯一能與中藥注射劑配伍使用的化學(xué)藥品。丹紅注射液藥品說明書中明確標(biāo)注用于靜脈滴注的稀釋溶媒是5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液，本次統(tǒng)計中雖基本上符合說明書，但也出現(xiàn)了使用木糖醇注射液、果糖注射液和右旋糖酐注射液等稀釋溶媒的情況。本次統(tǒng)計的408例ADR樣本中，未有ADR發(fā)生，但由于丹紅注射液樣本量過少，故無法判斷丹紅注射液與這3種溶媒配伍是否會增加ADR發(fā)生的風(fēng)險，臨床仍需進(jìn)一步收集丹紅注射液樣本進(jìn)行分析。目前已有文獻(xiàn)分析了丹紅注射液與這3種溶媒配伍時不溶性微粒及PH的變化，但沒有進(jìn)一步研究的數(shù)據(jù)支持，因此針對本部分內(nèi)容作者將繼續(xù)展開實驗，深入考察配伍溶媒對丹紅注射液藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的影響。

3.4 丹紅注射液不合理用藥分析 丹紅注射液說明書中提出有出血傾向者禁用及孕婦及哺乳期婦女忌用。而本次篩選的病例中有3例患者存在出血癥狀[18]。其中2例均為牙齦出血的患者，冠狀動脈支架植入狀態(tài)，長期服用拜阿司匹林腸溶片抑制血小板聚集，1例為眼鞏膜出血的患者，中醫(yī)診斷為腹痛病，濕熱下注證，合并用藥為黃芪注射液。考慮到3例患者雖然血小板數(shù)值均在正常范圍內(nèi)，但患者有出血傾向，故使用丹紅注射液為不合理用藥。

綜上所述，雖然丹紅注射液在臨床使用過程中存在超說明書適應(yīng)證的現(xiàn)象，但通過中醫(yī)“病”“證”“征”的臨床觀察，以中醫(yī)四診辨證施治的角度分析，其用藥目的基本符合藥品說明書的功能主治要求[19]，僅有極少數(shù)有出血傾向的患者存在不合理用藥現(xiàn)象。臨床醫(yī)師在使用丹紅注射液治療時常常與其他藥物聯(lián)合使用，這可能會給患者帶來一定的風(fēng)險，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生足夠的重視[20]。

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