陳艷雪，姜悅，李子孝，潘岳松，冀瑞俊，王伊龍，王擁軍，王晨

作者單位 1100050 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)務(wù)處

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心；國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所

3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院全科醫(yī)療科

卒中是目前世界范圍內(nèi)第二大死亡原因，在我國，卒中死亡率遠(yuǎn)高于同期心血管疾病及腫瘤的死亡率，是導(dǎo)致居民死亡的最重要原因[1]。有效的二級(jí)預(yù)防措施，如控制血壓、血糖，提高抗血小板藥物、抗凝藥物和他汀類藥物使用的依從性可降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)和死亡率[2]。本研究旨在評(píng)估中國急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者對(duì)二級(jí)預(yù)防藥物依從性的現(xiàn)狀。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究數(shù)據(jù)來自中國國家卒中登記Ⅱ研究（China National Stroke Registry，CNSRⅡ）。CNSRⅡ研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院作為課題承擔(dān)單位，在全國除臺(tái)灣地區(qū)外31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市符合條件的二級(jí)及三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中選擇急性腦血管事件監(jiān)測的哨點(diǎn)醫(yī)院219家聯(lián)合登記。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18周歲；②缺血性卒中或TIA，診斷采用世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)[3]；③門診或急診室直接收入院治療；④卒中發(fā)病7 d內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無癥狀及體征的靜止性腦梗死；②瘤卒中，免疫、血液系統(tǒng)疾病所致卒中；③住院期間或研究期間死亡的患者；④無出院帶藥的患者；⑤失訪患者；⑥拒絕參與登記調(diào)查者。

1.2 資料收集 患者住院期間收集其年齡、性別、民族等人口學(xué)信息；教育水平、健康保障類型、既往史（高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、心房顫動(dòng)、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、TIA、卒中、吸煙、飲酒史）、卒中前自理能力、入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、疾病類型（腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作）、入出院時(shí)改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分等臨床特點(diǎn)；住院醫(yī)院的級(jí)別、醫(yī)院的地域分布、醫(yī)院總床位數(shù)、神經(jīng)科床位數(shù)、醫(yī)院有卒中單元、醫(yī)院有卒中門診等醫(yī)院信息，以及患者出院時(shí)診斷和出院帶藥信息。

醫(yī)院地域分布參考中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒，劃分為東部、中部、西部[4]，出院帶藥信息指無過敏及禁忌證的患者所帶的相關(guān)藥物，包括抗血小板藥物、降壓藥物、降糖藥物、調(diào)節(jié)血脂藥物、抗凝藥物等，記錄藥物種類、服用劑量及頻次。

1.3 隨訪及終點(diǎn)時(shí)間 由經(jīng)過培訓(xùn)的第三方調(diào)查員在患者出院后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行電話隨訪。如果受檢者死亡或者失訪，記錄隨訪時(shí)間截止至其死亡或失訪的時(shí)間。如果隨訪過程中研究對(duì)象出現(xiàn)失語、失聰?shù)惹闆r不能完成隨訪問卷，則由其家屬回答問卷內(nèi)容。當(dāng)通過多種途徑聯(lián)系不到患者時(shí)認(rèn)為其失訪。

對(duì)患者出院帶藥的依從性調(diào)查：患者在某觀察時(shí)點(diǎn)（及既往觀察時(shí)點(diǎn)）堅(jiān)持規(guī)律、遵醫(yī)囑服用出院帶藥被定義為藥物依從。如患者更換為其他種類同樣作用的藥物視為依從用藥（如更換降壓藥物種類）。如未服用出院帶藥及其他種類同樣作用的藥物，視為未依從。

1.4 分組及資料分析 對(duì)所有入組患者各隨訪時(shí)點(diǎn)的藥物依從性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。按照隨訪12個(gè)月時(shí)患者是否依從藥物治療分為依從組和非依從組，對(duì)兩組的人口學(xué)信息、臨床特點(diǎn)及醫(yī)院特點(diǎn)等進(jìn)行單因素和多因素分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.3（SAS Institute Inc，Cary，NC）統(tǒng)計(jì)分析軟件。連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位間距）表示；組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；分類變量用百分比表示，組間比較使用卡方檢驗(yàn)。采用多變量Logistic回歸模型評(píng)價(jià)人口學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)等對(duì)二級(jí)預(yù)防藥物依從性的影響。所有檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

圖1 研究人群篩選流程圖

表1 缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者二級(jí)預(yù)防藥物依從性

2.1 入組患者的基線特征 本研究從CNSRⅡ入選的患者中進(jìn)行篩選。CNSRⅡ研究自2012年6月-2013年1月共納入25 018例患者，診斷為急性缺血性卒中和TIA的患者共21 592例，住院期間死亡223例、無出院帶藥1258例，共登記患者20 111例，最終完成12個(gè)月隨訪的患者為16 489例（篩選流程見圖1）。

2.2 患者二級(jí)預(yù)防藥物依從性 患者3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月卒中二級(jí)預(yù)防藥物總體依從性分別為47.0%、44.5%和34.9%。研究顯示患者總體藥物依從性隨著時(shí)間的推移逐漸下降。按照患者出院帶藥的種類進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：出院帶藥比例由高到低分別是抗血小板藥物、降壓藥物、他汀類藥物、降糖藥物和心房顫動(dòng)患者的抗凝藥物。出院3個(gè)月時(shí)上述藥物的依從性由高到低分別為降糖藥、降壓藥、抗血小板藥、抗凝藥和他汀類藥物。出院6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)這幾種二級(jí)預(yù)防藥物的排序亦顯示了同樣的趨勢(shì)（表1）。

2.3 藥物依從性影響因素分析 完成12個(gè)月隨訪的16 489例患者中對(duì)二級(jí)預(yù)防藥物依從組有5757例，非依從組10 732例。單因素分析顯示兩組在性別比例、教育水平、疾病類型（腦梗死或TIA）、既往心房顫動(dòng)、既往卒中和既往TIA病史、飲酒、就診醫(yī)院級(jí)別、教學(xué)醫(yī)院、就診醫(yī)院總床位數(shù)和神經(jīng)科床位數(shù)等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他臨床特點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

多因素分析結(jié)果顯示：年齡、性別、糖尿病史、卒中嚴(yán)重程度、本次發(fā)病的類型、就診醫(yī)院的地理分布、醫(yī)院總床位數(shù)、神經(jīng)科床位數(shù)、卒中單元配備情況和卒中門診配備情況都是缺血性卒中患者12個(gè)月時(shí)二級(jí)預(yù)防藥物依從性的獨(dú)立影響因素?；颊吣挲g越高、女性患者、有糖尿病史、卒中程度越嚴(yán)重、疾病類型為TIA、就診醫(yī)院床位數(shù)＞1000張、醫(yī)院設(shè)立有卒中門診患者12個(gè)月藥物依從性更低。當(dāng)患者合并卒中病史、就診醫(yī)院神經(jīng)科床位＞80張、配備卒中單元，12個(gè)月依從性更高（表3）。

表2 非依從組和依從組患者臨床資料比較

3 討論

研究證明，堅(jiān)持二級(jí)預(yù)防藥物治療后可改善缺血性卒中患者的預(yù)后。目前國外缺血性卒中患者對(duì)二級(jí)預(yù)防的藥物依從性較高。缺血性卒中后藥物依從性評(píng)價(jià)-縱向登記（The Adherence eValuation After Ischemic stroke-Longitudinal Registry，AVAIL）觀察性隊(duì)列研究顯示缺血性卒中患者出院3個(gè)月時(shí)的藥物依從性為75%，出院1年時(shí)為65.6%[5]。本研究顯示中國缺血性卒中患者3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月二級(jí)預(yù)防藥物總體依從性也隨時(shí)間的延長逐漸降低，但依從性明顯低于國外患者。從單藥上看，中國缺血性卒中二級(jí)預(yù)防依從性最好的藥物為降糖藥，其次為降壓藥、抗血小板藥物、抗凝藥，他汀類藥物最差。另外，本研究的多因素分析顯示年齡、性別、糖尿病史、卒中嚴(yán)重程度、本次發(fā)病的類型、就診醫(yī)院的地理分布、醫(yī)院總床位數(shù)、神經(jīng)科床位數(shù)、卒中單元配備情況和卒中門診配備情況都是缺血性卒中患者12個(gè)月時(shí)二級(jí)預(yù)防藥物依從性的獨(dú)立影響因素。

本研究中降糖藥物的依從性最高，但合并糖尿病病史的患者總體二級(jí)預(yù)防的藥物依從性差，這可能與合并糖尿病的患者出院時(shí)需要開具更多的藥物，且病情相對(duì)較重有關(guān)。同時(shí)，研究顯示雖然降糖藥的依從性最高，但是較發(fā)達(dá)國家報(bào)道的還有一定差距。AVAIL研究的結(jié)果顯示住院期間給予降糖藥的患者比例為26.1%；出院12個(gè)月降糖藥的依從性為82.3%[5]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者中60%～70%存在糖代謝異?；蛱悄虿6-8]?？刂蒲谴x異常有明確的卒中二級(jí)預(yù)防效果[9]。因此，提高糖尿病患者的藥物依從性具有較大的卒中預(yù)防價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，相比腦梗死的患者，本次發(fā)病形式為TIA的患者藥物依從性較差，這可能與患者對(duì)癥狀可完全恢復(fù)的TIA不夠重視有關(guān)。輕型卒中和TIA患者早期的卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，但目前臨床對(duì)TIA的重視不夠，我國TIA占腦血管病住院構(gòu)成比僅為6%，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家30%左右的比例[10]。加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)TIA的診斷能力，提高全社會(huì)對(duì)于TIA的知曉率，正確認(rèn)識(shí)TIA的危害是非常重要的。

表3 影響缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防藥物依從性相關(guān)因素的多因素分析

本研究還發(fā)現(xiàn)入院NIHSS評(píng)分較高的患者二級(jí)預(yù)防依從性越低，這與既往研究觀點(diǎn)一致[5，11]。有關(guān)年齡、性別與二級(jí)預(yù)防藥物依從性關(guān)系的研究很多，但尚未得到一致的結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)高齡患者的依從性低于年輕的患者；男性的依從性優(yōu)于女性。無論年齡高低、性別差異，為了提高藥物依從性，具有可操作性的干預(yù)措施（減少不必要的藥物和簡化用藥方案）都是非常必要的。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)科床位＞80張和設(shè)置卒中單元對(duì)于提高缺血性卒中二級(jí)預(yù)防藥物依從性有促進(jìn)作用?？紤]可能與患者住院期間接受規(guī)范化治療，醫(yī)護(hù)人員更詳細(xì)的溝通和健康宣教有關(guān)。提示應(yīng)進(jìn)一步推進(jìn)卒中單元的建設(shè)。

需要指出的是，本研究采用多層隨機(jī)整群抽樣和醫(yī)療機(jī)構(gòu)自愿的原則選擇分中心，對(duì)于不同層級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防藥物依從性的特點(diǎn)，帶有一定的選擇偏倚。而藥物依從性是通過電話從患者或家屬口述中了解到的，可能影響一定的準(zhǔn)確性。另外，本研究未剔除醫(yī)囑停藥等停藥因素，也可能導(dǎo)致一定的結(jié)果偏移。