蘭索拉唑腸溶膠囊處方工藝及一致性評價研究

陳金蘭 姚萬龍

（1廣州市醫(yī)藥職業(yè)學校 廣東 廣州 510430）（2汕頭經(jīng)濟特區(qū)鮀濱制藥廠 廣東 汕頭 515041）

蘭索拉唑是第二代質(zhì)子泵抑制劑，能有效快速治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食道炎和卓-艾綜合征等[1]。蘭索拉唑在國內(nèi)的常用劑型主要為腸溶片，若腸溶衣破損導致腸溶作用降低，藥物在胃液中遇酸降解[2]。鑒于一致性評價研究，蘭索拉唑腸溶片與腸溶膠囊存在劑型上的差異，且參比制劑的選擇，對于后續(xù)的研究開展將存在難點。本研究將參照日本武田制藥的蘭索拉唑腸溶膠囊原研處方，制備蘭索拉唑腸溶微丸膠囊，并通過體外溶出曲線對自制品進行綜合評價。

1.儀器和試藥

ZRS-8GD型智能溶出試驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；1260型高效液相色譜儀(Aglient公司)；DJ-150型低溫擠出造粒機（深圳信宜特科技有限公司）；GY-500型高速離心流化滾圓機（深圳信宜特科技有限公司）等。

蘭索拉唑原料藥（桂林華信制藥有限公司）；蘭索拉唑工作對照品（汕頭經(jīng)濟特區(qū)鮀濱制藥廠）；蘭索拉唑腸溶膠囊（日本武田藥品工業(yè)株式會社）；各藥用輔料均符合2015版中國藥典的要求，其他試劑均為分析純。

2.方法與結(jié)果

2.1 處方設(shè)計

蘭索拉唑原料藥對濕、熱、光不穩(wěn)定，特別是酸性環(huán)境下降解更快[3]，易由白色變成紅棕色，且水溶性差[4]。蘭索拉唑素丸處方設(shè)計應加入水溶性輔料、崩解劑和堿性保護劑。以擠出滾圓制粒替代丸芯上藥，降低素丸的制備成本。在常規(guī)的素丸和包衣處方考察中發(fā)現(xiàn)，改變處方中的輔料種類及其用量，不能根本改變自制蘭索拉唑腸溶膠囊與原研藥在體外溶出的一致性。因此，對蘭索拉唑原料進行氣流粉碎，試驗結(jié)果D90的粒徑控制在3um～7um能達到良好的溶出效果。

微晶纖維素用量不同，制備的素丸丸芯形狀也不同，有長條狀、紡錘狀、啞鈴狀、圓球狀，以規(guī)則的圓球狀為佳，在包衣過程有利于包衣衣膜均勻的延展，也能達到成品腸溶膠囊的耐酸要求。微晶纖維素用量過少，素丸相互黏連，有大團塊且黏鍋壁現(xiàn)象；微晶纖維素用量過大，素丸大部分為長條形且細粉量較多。

2.2 制備素丸

2.2.1 制備軟材 參考原研處方和預實驗結(jié)果，蘭索拉唑172.5g（氣流粉碎至粒徑D90為3um～7um），微晶纖維素20.2g，無水乳糖70.2g，甘露醇591g，L-HPC 100g，混合均勻。PVP-K30 15.2g，HPC 12.6g溶于222.1g水為粘合劑液；磷酸氫二鈉15g，SDS 3.5g，溶于31.5g為堿液。將堿液加入粘合劑液中配成混合液然后噴入，混合攪拌剪切，視軟材干濕情況補加適量水制備合適的軟材。

2.2.2 擠出滾圓 軟材置于低溫擠出造粒機中，以30rpm的擠出速度出料，分批次加入高速離心流化滾圓機中，以800rpm的風機速度，390rpm的滾圓轉(zhuǎn)速制得本品濕素丸。50℃干燥，水分含量不高于2.0%，分別過16目和24目篩，制得660g本品素丸。

2.3 包隔離衣

蘭索拉唑呈堿性，在酸性環(huán)境中降解較快，后續(xù)的腸溶衣材料為酸性，為避免腸溶衣對主藥的影響，須包一層隔離衣。將600g素丸以5%的HPMC-E5水溶液進行噴霧包衣，進風溫度50℃，滾圓轉(zhuǎn)速100rpm，進風速度600rpm，排風機轉(zhuǎn)速900rpm，物料溫度控制在38℃～42℃，霧化壓力0.15Mpa，噴液速度3.0rpm，干燥，包衣增重6.89%。

2.4 包腸溶衣

以尤特奇甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體（簡稱L30D-55）為包衣主材料，PEG 400為增塑劑，滑石粉為抗粘劑，制得腸溶衣包衣液，將隔離衣丸進行霧化包衣，進風溫度45℃，物料溫度控制在28℃～32℃，干燥，包衣增重19.85%。

2.5 膠囊灌裝

采用1號膠囊進行灌裝，由于蘭索拉唑腸溶衣丸有靜電，選用硬脂酸鎂為抗靜電劑，考察其0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%的加入量，優(yōu)選為加入0.3%腸溶衣丸量的硬脂酸鎂，膠囊灌裝即得規(guī)格30mg/粒的蘭索拉唑腸溶膠囊。依法制備3批樣品，批號分別為170901、170904、170908，工藝順應性良好。

3.質(zhì)量評價

參照USP 39蘭索拉唑腸溶膠囊質(zhì)量標準、蘭索拉唑腸溶膠囊新藥轉(zhuǎn)正標準WS1-(X-221)-2004Z，以及《中國藥典》2015版二部和四部，可選用UV法或HPLC法測定。

3.1 含量測定

采用高效液相色譜法，用C18為填充劑（YMC-Triart C18,4.6mm×150mm，5um），以甲醇-水-三乙胺-磷酸（600∶400∶5∶1.5，pH為7.3）為流動相，流速為1ml?min-1，檢測波長為284nm，柱溫為25℃，進樣量為10ul。理論塔板數(shù)按蘭索拉唑峰計算不低于4500。分別取對照品溶液和供試品溶液，采用外標法測定[5]，測得的3批樣品的蘭索拉唑含量分別為99.37%、100.89%、99.57%。

3.2 體外溶出實驗

根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》及日本橙皮書要求，需對化藥仿制藥進行體外溶出實驗[6]，并與原研參比制劑進行綜合評價。蘭索拉唑腸溶膠囊評價內(nèi)容為耐酸后pH6.8和pH6.0兩個介質(zhì)中的溶出度。本實驗測定參考USP 39改為UV法的溶出度測定，其他樣品的配制、取樣等步驟同《中國藥典》。

3.2.1 酸中溶出量 取本品按照2015版《中國藥典》（通則0931第二法方法1）的0.1mol?L-1鹽酸溶液的酸中溶出量法（耐酸120min）操作，取各溶液照UV法，在284nm波長處測定吸光度，計算每粒膠囊在酸中釋放量。3批自制品平均溶出度分別為97.37%、99.23%、97.49%。

3.2.2 體外釋放度的測定 pH6.8介質(zhì)中溶出度的測定：取本品按照溶出度與釋放度測定法，在鹽酸溶液中耐酸120min，取出立即在溶出杯中加入預熱至37℃的pH6.8介質(zhì)900ml，轉(zhuǎn)速不變，經(jīng)5、10、15、20、30、45和60min時取溶液并濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，精密加入0.25mol?L-1NaOH溶液1ml，搖勻，以UV法測定，計算每粒在各點溶出度，見表1和圖1。

pH6.0介質(zhì)中溶出度的測定：方法同pH6.8介質(zhì)，取本品在鹽酸溶液中耐酸120min，轉(zhuǎn)入pH6.0介質(zhì)，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60和90min時取溶液，以UV法測定，計算每粒在各點溶出度，見表2和圖2。

表1 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.8介質(zhì)中的溶出度（%）

圖1 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.8介質(zhì)中的溶出度（%）

表2 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.0介質(zhì)中的溶出度（%）

圖2 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.0介質(zhì)中的溶出度（%）

自制品與原研膠囊以溶出曲線相似性F2因子作為評價指標，其F2大于50，才能初步判定其體外溶出與原研是一致的。試驗結(jié)果表明，自制品在兩介質(zhì)中的F2值均大于50，符合要求。

3.4 穩(wěn)定性考察

將蘭索拉唑腸溶膠囊按市售包裝，經(jīng)6個月的加速試驗和長期試驗，其性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等各項指標無明顯變化，都在質(zhì)量標準規(guī)定的范圍內(nèi)。

4。討論

4.1 由于蘭索拉唑水溶性差，對于在介質(zhì)中溶出有影響，試驗表明原料經(jīng)氣流超微粉碎后D90粒徑的范圍為3um~7um為最優(yōu)，極大改善了自制品與原研參比制劑在各溶出介質(zhì)中的相似度。市售的蘭索拉唑腸溶膠囊的素丸丸芯大部分采用的丸芯上藥法制備，本工藝采用擠出滾圓制粒法制備，降低成本。通過對微晶纖維素及粘合劑的用量調(diào)整，所制備出的素丸丸芯圓整度高，流動性好。

4.2 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局要求化藥仿制藥口服固體制劑開展一致性評價研究，本工藝制備的蘭索拉唑腸溶膠囊與原研參比制劑在體外溶出度相似。參照《中國藥典》及USP，開發(fā)出具有區(qū)分力的溶出方法，本試驗以溶出曲線相似性F2因子作為評價指標，數(shù)據(jù)結(jié)果F2值大于50，初步判定體外溶出度的相似度符合要求。

4.3 本試驗為小試階段，所得結(jié)果并不能完全的評價本工藝制備出的蘭索拉唑腸溶膠囊與原研的相似，因為體外過度到體內(nèi)，差別可能就會被放大。后續(xù)需要對此處方工藝中試、生產(chǎn)放大及結(jié)合體內(nèi)BE試驗做全面的評價，以期與原研參比制劑相比，達到化藥仿制藥一致性評價要求。

[1]劉宇宏，王世鑫.近年來質(zhì)子泵抑制劑的研究進展[J].中國新藥雜志，2004，1(5):422-424.

[2]莊意冰，黃文麗，彭玲，等.蘭索拉唑腸溶片的研究[J].中國藥學雜志，1999，34(3):169-171.

[3]楊亞軍，張志華，張亦弘，等.蘭索拉唑腸溶片的制備及穩(wěn)定性考察[J].中國藥劑學雜志，2009，7(1):6-10.

[4]毛利娟，王永祿，李學明，等.共研磨法提高蘭索拉唑的溶出度[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42(8):595-599.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)2015版[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2015:234-235.

[6]國家藥典委員會.國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準.新藥轉(zhuǎn)正標準(第56冊)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:126-127.