肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又稱脊髓延髓型肌萎縮(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)或遲發(fā)性脊髓延髓型肌肉萎縮，是一種少見的X連鎖隱性遺傳的神經(jīng)元變性疾病。臨床以緩慢進(jìn)展的肌無力、肌萎縮、肌束震顫、延髓麻痹等下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害為主要表現(xiàn)，可伴有不同程度的感覺神經(jīng)受累及雄激素不敏感綜合征等表現(xiàn)[1，2]?；驒z測是診斷KD的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，因臨床表現(xiàn)常不典型，極易被誤診為其他疾病，所以，患者在初診時(shí)肌電圖檢查具有重要的診斷及鑒別診斷意義[3，4]。目前，我國對(duì)該病報(bào)道較少，尤其是電生理特點(diǎn)和病理學(xué)表現(xiàn)報(bào)道甚少。通過9例完整的肌電圖和神經(jīng)電圖資料及1例肌肉病理資料并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析KD的電生理特點(diǎn)、病理表現(xiàn)和臨床誤診原因，為臨床醫(yī)師及神經(jīng)電生理醫(yī)師提供更深入的認(rèn)識(shí)，以減少誤診誤治。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2013 年1 月～2017 年9月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的9例KD 患者，經(jīng)基因檢測AR基因第一外顯子CAG重復(fù)序列均> 40 個(gè)[4]?；颊呔鶠槟行?，年齡 41～59 歲，平均(49.11±6.25)歲，發(fā)病年齡31～48歲，從發(fā)病到基因確診平均為(12.34±3.78) y。9例患者均無陽性家族史，均有肢體乏力，以近端受累為主。另選擇20名與KD組年齡匹配的正常人作為正常對(duì)照組，均為男性;年齡40～60歲，平均年齡(50.4±7.05)歲;均排除有局部或廣泛性的周圍神經(jīng)損害。

1.2 電生理檢測方法 應(yīng)用丹麥產(chǎn)Keypoint. 4肌電/誘發(fā)電位儀進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)及針電極肌電圖檢測。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查包括：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維的遠(yuǎn)端潛伏期(distal latency，DL)、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅(compound muscle actionpotential，CMAP)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor conductionvelocity，MCV)，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺纖維的動(dòng)作電位波幅(sensory nerveaction potential，SNAP)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensoryconduction velocity，SCV)，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和脛神經(jīng)的F波出現(xiàn)率(F-Occurrenc)，脛神經(jīng)H反射潛伏期(H-reflex latency)。所有檢查方法均遵循2008 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)電生理學(xué)組制定的肌電圖規(guī)范化檢測共識(shí)[5]。針極肌電圖分別檢查延髓(舌肌、胸鎖乳突肌)、頸(三角肌、第一骨間肌)、胸(胸椎旁肌)、腰(股四頭肌、脛前肌)4 個(gè)節(jié)段支配的肌肉，檢測項(xiàng)目包括靜息狀態(tài)時(shí)自發(fā)電位、輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位(motor unit action potential，MUAP)、重收縮時(shí)的募集相。神經(jīng)源性損害表現(xiàn)為MUAP的時(shí)限增寬、波幅升高及多相波百分比增多，大力收縮時(shí)高波幅的單純相或混合相;當(dāng)合并自發(fā)電位出現(xiàn)正銳波、束顫電位、纖顫電位時(shí)為存在活動(dòng)性的損害，否則為慢性損害[5]?；颊咂乜刂圃?0℃左右，室溫控制在25 ℃左右。

1.3 肌肉活檢 1例患者在超聲引導(dǎo)下取雙側(cè)股四頭肌各三條肌肉行肌肉活檢病理檢查。

2 結(jié) 果

2.1 電生理結(jié)果

2.1.1 神經(jīng)電圖 與正常對(duì)照組比較，KD組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，感覺神經(jīng)中腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，其余運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP) 波幅降低(P<0.01)，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)波幅降低(P<0.01)，以腓腸神經(jīng)動(dòng)作電位波幅異常率最高(88.89%)。正中神經(jīng)和脛神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期延長(P<0.01)(見表2)。81.48% (44/54條)感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅和76.38%(55/72條)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低，8條的脛神經(jīng)和10條腓總神經(jīng)感覺動(dòng)作電位未引出，KD組CMAP波幅為正常均值的53.79%～83.07%;77.78%(7/9例)的患者至少1根運(yùn)動(dòng)神經(jīng)CMAP波幅降低;SNAP波幅明顯降低，僅為正常均值的8.25%～55.98%;88.89%(8/9例)的患者至少有1條感覺神經(jīng)的SNAP波幅降低;運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)波幅均減低的占77.78%(7/9例)。正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和脛神經(jīng)的F波響應(yīng)率分別為50.00%、77.78%和55.56%，正中神經(jīng)和脛神經(jīng)明顯降低 (P<0.01)。9例KD病例中，僅3例(33.3%)脛神經(jīng)可引出H反射，其潛伏期延長(P<0.01)。CMAP或SNAP波幅的異常率在4條運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和4條感覺神經(jīng)之間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。下肢腓腸神經(jīng)SNAP波幅降低的程度較上肢正中神經(jīng)為重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。1例以咀嚼乏力起病的患者2005年和2010年神經(jīng)電圖均未見異常，2014年神經(jīng)電圖結(jié)果顯示6條感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅均明顯降低，而4條運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位均正常。

2.1.2 EMG 針電極檢查結(jié)果 在9例患者的99塊被檢肌肉中，有纖顫正銳波和束顫電位等活動(dòng)性損害改變的僅有12/99塊(12.12%)。99塊(100.0%)被檢肌肉均有慢性神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為高波幅長時(shí)限的運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位(MUAP)伴募集減少。所有KD患者均表現(xiàn)為4個(gè)區(qū)域支配肌的同時(shí)累及 (見表2)。

表1 KD組和對(duì)照組的神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果

注：*為兩組所測神經(jīng)傳導(dǎo)結(jié)果對(duì)比，效率值<0.01;△為KD組腓腸神經(jīng)SNAP波幅與正中神經(jīng)SNAP波幅對(duì)比，效率值<0.01

表2 KD組患者不同區(qū)域肌肉神經(jīng)源性損害情況[例(%)]

2.2 肌肉活檢 股四頭肌活檢，HE染色可見肌纖維大小不等，萎縮纖維群組化分布，可見少量肥大肌纖維，部分肌纖維核內(nèi)移，偶見壞死肌纖維伴少量炎癥細(xì)胞浸潤，未見變性及再生肌纖維。提示神經(jīng)源性損害(見圖1)。

圖1 A：肌纖維顯著萎縮，萎縮纖維群組化分布，B：萎縮肌纖維形成多核肌巨細(xì)胞

3 討 論

KD是一種少見的性連鎖遺傳病，X染色體長臂上的雄激素受體(androgen receptor，AR)基因的第一個(gè)外顯子CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增，導(dǎo)致其編碼的AR多聚谷氨酰胺鏈延長，這種突變的雄激素受體與配體睪酮結(jié)合后由胞漿轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，其毒性作用和降解異常等機(jī)制最終導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，而AR蛋白在脊髓和腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、初級(jí)和次級(jí)生殖器官、非生殖器官和骨骼肌均有表達(dá)，因此，臨床出現(xiàn)神經(jīng)、肌肉損害及男性特征減退。健康人該段CAG數(shù)目一般在11～35次，而在患者和女性攜帶者中該等位基因的CAG基因重復(fù)數(shù)一般在40～62次[4]，>40個(gè)即可確診。本研究的9例肯尼迪病患者CAG三核苷酸的重復(fù)序列數(shù)均超過40，均有肢體近端乏力，病程6～17 y，其中5例曾被誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，其余4例分別被誤診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、線粒體肌病、多發(fā)性肌炎和重癥肌無力。鑒于KD患者早期的誤診率高，既往文獻(xiàn)對(duì)KD電生理學(xué)特征及病理學(xué)表現(xiàn)報(bào)道甚少，本研究對(duì)9例經(jīng)基因診斷的KD患者電生理檢測結(jié)果及1例肌肉病理檢查結(jié)果進(jìn)行分析，以加強(qiáng)對(duì)此病電生理學(xué)和病理學(xué)改變的認(rèn)識(shí)并提高早期診斷率。

本研究結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，感覺神經(jīng)中腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，其余運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均正常，提示神經(jīng)髓鞘相對(duì)保持完整，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[6～8]一致。所測感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)SNAP或CMAP波幅均顯著下降。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的損害程度在上下肢神經(jīng)之間無明顯差異，提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的損害不符合長度依賴的特點(diǎn)，而符合神經(jīng)元損害的病變特點(diǎn)。腓腸神經(jīng)動(dòng)作電位波幅異常率最高(88.89%)，而且腓腸神經(jīng)SNAP波幅降低的程度較正中神經(jīng)為重，提示下肢感覺神經(jīng)損害程度重于上肢，與以往報(bào)道一致[6～8]。除1例病程為6 y的患者外，其余患者的腓腸神經(jīng)SNAP波幅都在均值以下，其中8條的脛神經(jīng)和10條腓腸神經(jīng)感覺動(dòng)作電位甚至未引出，支持KD患者下肢感覺神經(jīng)損害較上肢嚴(yán)重，表現(xiàn)為長度依賴性，可能與除感覺神經(jīng)元受損外，還存在感覺神經(jīng)的軸索損害有關(guān)。KD病的細(xì)胞和動(dòng)物模型研究也證實(shí)了存在軸漿運(yùn)輸障礙[9，10]。我們?cè)缙谡`診為重癥肌無力的1例患者，隨訪長達(dá)14 y，發(fā)病當(dāng)年和發(fā)病5 y神經(jīng)傳導(dǎo)均未見異常，發(fā)病14 y電生理檢查結(jié)果顯示6條感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅均明顯降低，而4條運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位均正常，提示感覺神經(jīng)損害重于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，可能損害發(fā)生也早于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)[11]，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元核內(nèi)具有AR染色活性的包涵體或聚集物的濃密聚集，而感覺神經(jīng)元的聚集物散在分布于胞質(zhì)中，這些研究結(jié)果提示感覺神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的機(jī)制可能不同。因?yàn)镵D患者臨床上往往無肢體麻木的主訴，體格檢查也無感覺系統(tǒng)陽性體征，所以感覺系統(tǒng)損害極易被忽視，從而易被誤診為只累及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，如本研究中有過半數(shù)患者曾在外院誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。因此，感覺神經(jīng)動(dòng)作電位有無缺失或波幅是否降低是KD與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病相鑒別的重要方面之一，值得高度重視，尤其是腓腸神經(jīng)。不過，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常不能除外KD，例如本研究中1例病程為6 y的患者感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅均在正常低限，傳導(dǎo)速度正常，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位均正常。以及1例長期隨訪的患者發(fā)病當(dāng)年和發(fā)病5 y神經(jīng)傳導(dǎo)檢查均未見異常。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12]，本研究針極肌電圖檢測的肌肉選擇舌肌和雙側(cè)胸鎖乳突肌、三角肌和第一骨間肌、胸段脊旁肌，股四頭肌和脛骨前肌，分別代表了球、頸、胸、腰4 段部位。結(jié)果顯示在被檢肌肉中，僅有12.12%的肌肉有纖顫正銳波和束顫電位等活動(dòng)性損害改變，而100.0%被檢肌肉均表現(xiàn)為高波幅長時(shí)限的運(yùn)動(dòng)單位電位伴募集減少的慢性神經(jīng)源性損害，提示KD患者球、頸、胸、腰4個(gè)區(qū)域支配肌同時(shí)受累。而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病則不同，其電生理異常隨著疾病的發(fā)展而進(jìn)展，針電極的失神經(jīng)改變?cè)缙诰窒抻谄鸩^(qū)域，隨著疾病的發(fā)展，病變區(qū)域逐漸擴(kuò)大，最終累計(jì)球、頸、胸、腰4個(gè)區(qū)域的支配肌[12，13]，表現(xiàn)為活動(dòng)性改變和慢性再支配同時(shí)存在[14]。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者延髓支配的舌肌出現(xiàn)神經(jīng)源性損害的時(shí)間早于腦橋三叉神經(jīng)支配的咬肌或面神經(jīng)支配的肌肉[15];而肯尼迪病患者的舌肌、咬肌和面神經(jīng)支配肌均在疾病早期受累，部分患者早于肢體乏力的癥狀出現(xiàn)。本研究中77.78%(7/9)的患者在發(fā)病早期就出現(xiàn)舌肌萎縮和口周肌束震顫，1例患者發(fā)病早期出現(xiàn)咬肌無力，早于肢體乏力的癥狀出現(xiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者可僅表現(xiàn)為咬肌無力和下頜下垂的癥狀[16，17]。由于該病以肢體近端無力起病，肌酸激酶普遍增高，早期易誤診為肌肉病。本研究中有3例患者被誤診為肌肉病。被誤診為多發(fā)性肌炎的患者病程6 y，臨床肢體乏力癥狀輕微，而CK顯著升高，高達(dá)2306U/L，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果均正常，在外院被誤診為多發(fā)性肌炎并給予激素沖擊和免疫抑制劑治療。在肌病和KD的鑒別診斷中肌電圖至關(guān)重要，若肌電圖檢查顯示為慢性神經(jīng)源性損害及球、頸、胸、腰4個(gè)區(qū)域支配肌同時(shí)受累則對(duì)KD有提示作用。我們以往的研究發(fā)現(xiàn)[18]：患者CK水平與肌力下降水平以及病程均無關(guān)，提示患者的肌無力和運(yùn)動(dòng)功能下降并非主要由肌肉系統(tǒng)損害所致，CK不能作為判斷病情和預(yù)后的因素，推測引起肌酶升高的原因可能是肌纖維直接被破壞和失神經(jīng)支配引起肌肉萎縮所致。

文獻(xiàn)報(bào)道，多數(shù)KD肌活檢提示神經(jīng)源性損害，本研究肌肉活檢結(jié)果與此一致，可見肌纖維大小不等，萎縮纖維群組化分布，未見變性及再生肌纖維，提示神經(jīng)源性損害。與肌電圖檢查結(jié)果相互印證。一般認(rèn)為肌萎縮是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷引起失神經(jīng)支配的肌肉廢用性萎縮，研究發(fā)現(xiàn)突變AR基因表達(dá)的多聚谷氨酰胺殘基在肌纖維胞漿、核內(nèi)聚集并形成包涵體，也可直接導(dǎo)致肌萎縮[19]。

因?yàn)镵D臨床表現(xiàn)常不典型，極易被誤診為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、肌病，本研究中所有患者均有外院誤診誤治情況?；颊邚陌l(fā)病到基因確診時(shí)間較長，本研究為(12.34±3.78) y，而KD在男性人群患病率約為1/5萬[20]，臨床對(duì)此病報(bào)道較少，因此，KD在中國還處于診斷不足的階段。雖然KD在臨床上和其他實(shí)驗(yàn)室檢查中表現(xiàn)出較大的異質(zhì)性，但其電生理改變高度一致，即球、頸、胸、腰4個(gè)區(qū)域支配肌同時(shí)受累，并表現(xiàn)為慢性神經(jīng)源性損害，常伴感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低;感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常不能除外此病，腓腸神經(jīng)波幅下降對(duì)KD有強(qiáng)烈提示作用?？傊瑢?duì)KD電生理和病理學(xué)特點(diǎn)加深認(rèn)識(shí)有助于提高基因檢測的針對(duì)性，節(jié)約醫(yī)療成本，提高疾病早期診斷率，減少誤診誤治，縮短發(fā)病到基因確診的時(shí)間。