利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀療效和安全性的Meta分析

陳功琦　梁道博

摘 要：目的 系統(tǒng)評價利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀療效和安全性的隨機對照試驗（RCT），檢索時限從2007年1月～2017年9月。由兩位評價員獨立篩選文獻、攝取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入10個RCT，包括703個患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單用利培酮相比，利培酮聯(lián)合舍曲林能明顯提高有效率[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54），P<0.00001]，降低陽性與陰性統(tǒng)計量表（PANSS）總分[SMD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.22），P=0.0001]及其陰性分[SMD=-0.73，95%CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]，降低陰性癥狀量表（SANS）評分[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]；對集中報道的不良反應(yīng)（失眠、視物模糊，錐外體系反應(yīng)、口干）發(fā)生率進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 利培酮聯(lián)合舍曲林能提高對精神分裂癥陰性癥狀的療效，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。受納入研究質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗證。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥；陰性癥狀；利培酮；舍曲林；Meta分析

中圖分類號：R749.3 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.10.020

文章編號：1006-1959（2018）10-0065-05

Meta Analysis of Efficacy and Safety of Risperidone Combined with Sertraline in the Treatment of Schizophrenia with Negative Symptoms

CHEN Gong-qi1，LIANG Dao-bo2

（1.The First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Jinzhong 030600，Shanxi，China；

2.Forensic Medical School，Shanxi Medical University，Jinzhong 030600，Shanxi，China）

Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of risperidone and sertraline in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.Methods Computer searches PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CBM，WanFang Data and CNKI databases to collect randomised controlled trials（RCT）on the efficacy and safety of risperidone and sertraline in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.The search period is from January 2007 to September 2017.Two reviewers independently selected literature，ingested data，and assessed the risk of bias into the study，using RevMan 5.3 software for meta-analysis.Results The final inclusion of 10 RCT included 703 patients.Meta-analysis showed that risperidone combined with sertraline significantly increased the efficacy compared with risperidone alone[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54），P<0.00001]，and decreased positive and negative statistics. （PANSS）total score[SMD=-0.46，95% CI （-0.69，-0.22），P=0.0001]and its negative score[SMD=-0.73，95% CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]， Reduced Negative Symptom Scale（SANS）score[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]；There was no significant difference in the incidence of adverse reactions（insomnia，blurred vision，extra-conical system reaction，and dry mouth）reported in a concentrated manner （P>0.05）.Conclusion Risperidone combined with sertraline can improve the efficacy of negative symptoms of schizophrenia without increasing the incidence of adverse reactions.Due to the limitations of the quality of the included studies，the above conclusions still need to be verified by more high-quality research.

Key words：Schizophrenia；Negative symptoms；Risperidone；Sertraline；Meta analysis

精神分裂癥（schizophrenia）是一組病因未明的精神疾病，具有思維、情感、行為等多方面的障礙，以精神活動和環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征，通常意識清晰，智能尚好，部分患者可出現(xiàn)認知功能損害，多起病于青壯年，常緩慢起病，病程遷延，有慢性化傾向和衰退的可能，但部分患者可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)，是一種對個人和社會都有嚴重影響的精神疾病[1]。除了給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔外，精神分裂癥對家庭日?；顒?、休閑娛樂、患者個人及家屬的心理健康造成的影響也不容忽視[2]。英國精神病學家 Crow提出了精神分裂癥患者存在陽性癥狀和陰性癥狀兩個綜合癥，目前精神分裂癥患者陽性癥狀的治療效果已得到較大的改善， 但陰性癥狀的治療效果并不理想[3]。國際疾病分類將陰性癥狀描述為情感冷漠、言語貧乏、情緒反應(yīng)鈍化或不協(xié)調(diào)[4]。有報道稱[5]，與單用抗精神病藥相比，抗精神病藥聯(lián)用抗抑郁藥對于精神分裂癥陰性癥狀更加有效。目前，抗精神病藥利培酮聯(lián)合抗抑郁癥藥舍曲林用于治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床研究越來越多。本研究旨在運用 Meta分析的方法，評價利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和安全性。

1資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的RCT，檢索時限從2007年1月～2017年9月。中文檢索詞包括精神分裂癥、陰性癥狀、利培酮、舍曲林等；英文檢索詞包括：schizophrenia、negative syndrome、risperidone、sertraline等。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入研究類型 隨機對照實驗（RCT）。

1.2.2研究對象 精神分裂癥患者且陰性癥狀顯著。

1.2.3干預(yù)措施 實驗組用利培酮聯(lián)合舍曲林治療，對照組單用利培酮治療。

1.2.4評價指標 實驗組和對照組的有效率，PANSS總分及其陰性分，SANS評分，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5排除標準 ①研究對象無明確的診斷標準；②治療周期不是8周或12周；③治療時合用了其它藥物；④文獻重復(fù)發(fā)表；⑤實驗數(shù)據(jù)缺失或有誤。

1.3文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價 由兩名評價員獨自進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，若有分歧，則討論解決。資料提取的內(nèi)容包括納入研究的基本信息、具體數(shù)據(jù)、偏倚評價的關(guān)鍵要素等。納入RCT的偏倚風險，采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價[6]。

1.4統(tǒng)計學分析 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。納入的計數(shù)資料采用相對危險度（RR）和95%CI為效應(yīng)指標，納入的計量資料采用標準化均數(shù)差（SMD）和95%CI作為效應(yīng)指標；各納入研究結(jié)果的異質(zhì)性采用？字2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性時（P>0.10，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.10，I2>50%），則分析其異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 初檢共獲相關(guān)文獻218篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入10個RCT[7-16]，包括703例患者。

2.2納入研究的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果

2.2.1納入研究的基本特征 ①大部分研究采用PANSS和SANS評分表法，評估患者治療效果；②干預(yù)措施合理完善；③對患者的觀察周期均保持在8～12周，有較好的對比性；④結(jié)局指標大部分采用多項指標進行評估，評估結(jié)論可信度較高。見表1。

2.2.2偏倚風險評價結(jié)果 由于論文內(nèi)數(shù)據(jù)描述不全等原因，無法查找各項隨機試驗具體實驗數(shù)據(jù)，所以對本次Meta分析的結(jié)果存在偏倚的風險，見表2。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1有效率 共納入10個研究[7-16]，固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示，利培酮聯(lián)合舍曲林組治療的有效率[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54）， P<0.00001]高于單用利培酮組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。

2.3.2 PANSS總分 共納入4個研究[7，9，15，16]，固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示，8周后利培酮聯(lián)合舍曲林組PANSS總分[SMD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.22），P=0.0001]低于單用利培酮組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖2。

2.3.3 PANSS陰性分 共納入4個研究[7，9，15-16]，固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示，8周后利培酮聯(lián)合舍曲林組PANSS陰性分[SMD=-0.73，95%CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]低于單用利培酮組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

2.3.4 SANS評分 共納入4個研究[8，12-13，15]，固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示，8周后利培酮聯(lián)合舍曲林組SANS評分低于單用利培酮組[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.3.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 總共納入5個研究[7，9-10，15-16]，對集中報道較多的不良反應(yīng)進行分析，固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析結(jié)果顯示，兩組失眠、視物模糊、錐外體系反應(yīng)和口干發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3討論

本研究運用循證醫(yī)學原理，評價利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和安全性。全面檢索2007年1月～2017年9月國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻，嚴格按照文獻納入標準和排除標準，對選入文獻進行Meta分析。結(jié)果表明，與單用利培酮相比，舍曲林聯(lián)合利培酮能明顯提高治療精神分裂癥陰性癥狀的有效率，降低PANSS總分及其陰性分和SANS評分，這說明利培酮聯(lián)合舍曲林能有效的治療精神分裂癥的陰性癥狀，且比單用利培酮的療效更好。在兩組不良反應(yīng)的分析中，出現(xiàn)較多較集中的不良反應(yīng)有失眠、視物模糊、錐體外系反應(yīng)、口干，較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉等，差別無統(tǒng)計學意義，說明兩組用藥方式出現(xiàn)的不良反應(yīng)的概率相當，由于個體差異或病情的嚴重程度不同，可能會出現(xiàn)不同的不定向的不良反應(yīng)。

本研究納入的10篇文獻均采用隨機對照實驗，且試驗組和對照組患者在病種、性別、年齡及病情程度等方面分布均衡，具有可比性。但文獻質(zhì)量總體評價偏低，納入文獻分別存在隨機方法不明、未提及分布隱藏，不清楚結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有其他方法控制偏倚不清楚等缺陷，這些都將影響合并分析后有效性和安全性評價結(jié)果。由于納入標準下，英文文獻中無可靠文獻，故納入的文獻均為中文文獻，研究人群和地域受限，合并分析時有效率評定標準的缺失，可能降低合并分析結(jié)果的可信度。

綜上所述，與單用利培酮相比，利培酮聯(lián)合舍曲林能有效治療精神分裂癥的陰性癥狀，且在不良反應(yīng)發(fā)生率上無顯著差異，這對臨床醫(yī)師優(yōu)化利培酮治療精神分裂癥陰性癥狀的治療方案有一定指導(dǎo)意義。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需進一步開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進行驗證。

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收稿日期：2018-1-17；修回日期：2018-2-12

編輯/楊倩