羥考酮與芬太尼用于腹腔鏡子宮切除術后的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果和安全性比較

黃科 樊梅 周科耀 彰寧

中圖分類號 R614 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1102-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.22

摘 要 目 的：比較羥考酮與芬太尼用于腹腔鏡子宮切除術后的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果和安全性。 方法：選擇2015年8月-2017年4月113例擇期行腹腔鏡子宮切除術患者，按隨機數(shù)字表法分為羥考酮組（58例）和芬太尼組（55例）。羥考酮組患者于縫皮前靜脈注射鹽酸羥考酮注射液0.07 mg/kg，芬太尼組患者于縫皮前靜脈注射枸櫞酸芬太尼注射液0.7 μg/kg。待患者清醒后分別使用相應藥物靜脈自控鎮(zhèn)痛。觀察兩組患者麻醉誘導前（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5 min（T2）時的心率（HR）、中心靜脈壓（CVP）、平均動脈壓（MAP）、氧分壓[p（O2）]，術后1 h（T3）、6 h（T4）、12 h（T5）、24 h（T6）、48 h（T7）時的視覺模擬評分法（VAS）評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分，T0、T3、T6、T7時的血清P物質(zhì)和五羥色胺（5-HT）水平，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果： T1、T2時，兩組患者 HR、MAP顯著高于同組T0時，但羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者不同時間點的CVP、p（O2）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。T3～T6時，羥考酮組患者VAS評分均顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者T7時VAS評分及T3～T7時Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。T3、T6、T7時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平均顯著高于同組T0時，但T3、T6時羥考酮組均顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；T7時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。羥考酮組患者不良反應總發(fā)生率（12.1%）顯著低于芬太尼組（27.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：羥考酮用于腹腔鏡子宮切除術患者在維持拔管前血流動力學穩(wěn)定、術后早期降低血清致痛物質(zhì)水平、早期鎮(zhèn)痛效果及安全性方面均優(yōu)于芬太尼，鎮(zhèn)靜效果與芬太尼相當。

關鍵詞 羥考酮；芬太尼；腹腔鏡；子宮切除術；術后鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)靜；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare the analgesia， sedative effect and safety of oxycodone and fentanyl after laparoscopic hysterectomy. METHODS： A total of 113 patients underwent selective laparoscopic hysterectomy during Aug. 2015-Apr. 2017 were selected and divided into oxycodone group （58 cases） and fentanyl group （55 cases） according to random number table. Oxycodone group received 0.07 mg/kg Oxycodone hydrochloride injection intravenously before skin suture. Fentanyl group received 0.7 μg/kg Fentanyl citrate injection intravenously before skin suture. The patients were given relevant drugs for patient-controlled intravenous analgesia after they woke up. Hear rate （HR）， central venous pressure （CVP）， mean arterial pressure （MAP） and oxygen partial pressure [p（O2）] were observed in 2 groups before analgesia induction （T0）， at the moment of extubation （T1）， 5 min after extubation（T2）. VAS score and Ramsay sedation score were observed 1 h（T3）， 6 h（T4）， 12 h（T5）， 24 h（T6）， 48 h（T7） after surgery. The levels of serum P substance and 5-HT were observed before analgesia induction （T0）， 1 h（T3）， 6 h（T4）， 12 h（T5）， 24 h（T6）， 48 h（T7） after surgery. The occurrence of ADR were recorded. RESULTS： At T1 and T2， HR and MAP of 2 groups were significantly higher than at T0， and oxycodone group was significantly lower than fentanyl group， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance in the levels of CVP or p（O2） between 2 groups at different time points （P>0.05）. At T3-T6， VAS score of oxycodone group was significantly lower than that of fentanyl group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in VAS score at T7 or Ramsay score at T3-T7 between 2 groups （P>0.05）. The levels of serum P substance and 5-HT in 2 groups at T3， T6 and T7 were significantly higher than at T0； at T3， T6， the oxycodone group were significantly lower than the fentanyl group， with statistical significance （P<0.05）. At T7， there was no statistical significance in the levels of serum P substance and 5-HT between 2 groups （P>0.05）. Total incidence of ADR in oxycodone group （12.1%） was significantly lower than fentanyl group （27.3%）， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Oxycodone is better than fentanyl in maintaining hemodynamic stability， early reducing the serum levels of pain-induced substances， early analgesic effects for patients underwent laparoscopic hysterectomy， but sedative effect of them are similar.

KEYWORDS Oxycodone； Fentanyl； Laparoscope； Hysterectomy； Postoperative analgesia； Sedation； Safety

腹腔鏡子宮切除術為微創(chuàng)手術的一種類型，已逐漸成為子宮肌瘤、子宮脫垂、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病等多種婦科疾病的首選治療手段[1]。雖然腹腔鏡子宮切除術具有創(chuàng)傷小、術后清醒快、切口疼痛輕、并發(fā)癥少、患者滿意度高等優(yōu)點[2]，但術后早期患者仍需忍受疼痛，若不及時處理，可致術后發(fā)生慢性持續(xù)性疼痛，從而影響患者術后康復、生活質(zhì)量和精神心理狀態(tài)[3]。靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）是目前臨床上應用最為廣泛的鎮(zhèn)痛手段，具有鎮(zhèn)痛藥物使用劑量小、血藥濃度穩(wěn)定、可自我控制等優(yōu)點[4]。以嗎啡、哌替啶、芬太尼等為代表的傳統(tǒng)阿片類藥物是目前應用最為廣泛的鎮(zhèn)痛藥，但鎮(zhèn)痛效果和副作用均具有劑量依賴性[5-6]。羥考酮為一種新型雙阿片類受體激動藥，其與μ受體、κ受體均具有較高的親和力，因不良反應輕、鎮(zhèn)痛效果顯著而被用于癌性疼痛、慢性非癌性疼痛、術后疼痛等的治療[7]。為此，本研究比較了羥考酮與芬太尼用于腹腔鏡子宮切除術后的鎮(zhèn)痛效果和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）具有行腹腔鏡子宮切除術適應證；（2）既往無酒精和毒品成癮史；（3）無抑郁、老年性癡呆等精神系統(tǒng)疾??；（4）無顱腦或脊髓損傷等。

排除標準：（1）合并嚴重肝、腎功能不全，心力衰竭，心肌炎，心肌梗死，呼吸系統(tǒng)疾病等不能耐受全身麻醉或腹腔鏡子宮切除術者；（2）對羥考酮、芬太尼等阿片類藥物嚴重過敏者；（3）既往存在慢性疼痛病史或長期應用鎮(zhèn)痛藥物者；（4）合并惡性腫瘤，存在癌性疼痛者。

1.2 研究對象

選擇2015年8月-2017年4月我院婦科收治的113例擇期行腹腔鏡子宮切除術患者，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為羥考酮組（58例）和芬太尼組（55例）。兩組患者年齡、美國麻醉師協(xié)會（ASA）分級、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、麻醉時間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.3 麻醉方法

1.3.1 麻醉誘導 所有患者術前均禁食12 h、禁水4 h，入室后開放靜脈通道，連接監(jiān)護儀并常規(guī)監(jiān)測患者呼吸、心率（HR）、血壓、血氧飽和度等，待患者生命體征平穩(wěn)后開始麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20067041，規(guī)格：2 mL ∶ 10 mg）0.03 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054256，規(guī)格：5 mL ∶ 250 μg）0.4 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液（意大利Glaxo Smith Kline Manufacturing SPA，批準文號：國藥準字H20090440，規(guī)格：2.5 mL ∶ 5 mg）0.15 mg/kg，待患者意識喪失、肌肉松弛后行氣管插管，呼吸頻率12次/min，氧流量1 L/min，潮氣量8～10 mL/kg，呼氣末二氧化碳分壓[p（CO2）]35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.3.2 麻醉維持 術中，兩組患者均靜脈滴注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（德國Fresenius Kabi Austria GmbH，注冊證號：H20150655，規(guī)格：20 mL ∶ 0.2 g）4 mg/（kg·h）、注射用鹽酸瑞芬太尼（國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司，批準文號：國藥準字H20123421，規(guī)格：2 mg）0.01～0.02 μg/（kg·h）、苯磺順阿曲庫銨注射液0.15 mg/（kg·h）、鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090248，規(guī)格：2 mL ∶ 200 μg）0.4 μg/（kg·h）、鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液（山東華魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041678，規(guī)格：50 mL ∶ 鹽酸阿扎司瓊10 mg與氯化鈉0.45 g）10 mg，根據(jù)患者腦電雙頻譜值（BIS值）和生命體征的變化調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)及麻醉藥物劑量。

1.3.3 PCIA 羥考酮組患者于縫皮前靜脈注射鹽酸羥考酮注射液（英國Rafa Laboratories Ltd，注冊證號：H20130314，規(guī)格：1 mL ∶ 10 mg）0.07 mg/kg；芬太尼組患者于縫皮前靜脈注射枸櫞酸芬太尼注射液（國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司，批準文號：國藥準字H20123298，規(guī)格：10 mL ∶ 0.5 mg）0.7 μg/kg。待患者清醒、自主呼吸恢復后拔出氣管插管，送入麻醉恢復室并連接PCIA泵。羥考酮組使用的PCIA藥液：鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液[山東齊都藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20051932，規(guī)格：100 mL ∶ 鹽酸托烷司瓊5 mg（以托烷司瓊計）與氯化鈉0.9 g]100 mL +鹽酸羥考酮注射液0.7 mg/kg；芬太尼組使用的PCIA藥液：鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液100 mL+枸櫞酸芬太尼注射液7 μg/kg。兩組PCIA速率均為2 mL/min，負荷劑量均為100 mL，PCIA劑量均為0.5 mL，鎖定時間均為15 min。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者麻醉誘導前（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5 min（T2）時的HR、中心靜脈壓（CVP）、平均動脈壓（MAP）、氧分壓[p（O2）]，術后1 h（T3）、6 h（T4）、12 h（T5）、24 h（T6）、48 h（T7）時的疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分，T0、T3、T6、T7時的血清P物質(zhì)和五羥色胺（5-HT）水平，并記錄不良反應發(fā)生情況。以BIOBASE 2000型全自動酶免分析儀（山東博科科學儀器有限公司）采用放射免疫分析法檢測血清P物質(zhì)水平（試劑盒由北京富瑞生物公司提供）；采用高效液相色譜法檢驗5-HT水平（1200型高效液相色譜儀由美國Agilent公司提供）。VAS評分范圍為0～10分，分數(shù)越高表示疼痛程度嚴重。Ramsay鎮(zhèn)靜評分范圍為1～6分，分數(shù)越高表示鎮(zhèn)靜效果越好。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用方差分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點的HR、CVP、MAP、p（O2）比較

T0時，兩組患者HR、CVP、MAP、p（O2）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。T1、T2時，兩組患者 HR、MAP顯著高于同組T0時，但羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者不同時間點的CVP、p（O2）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2（1 cmH2O=0.098 kPa）。

2.2 兩組患者不同時間點的VAS評分及Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

T3～T6時，羥考酮組患者VAS評分均顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者T7時VAS評分及T3～T7時Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者不同時間點的血清P物質(zhì)和5-HT水平比較

T0時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。T3、T6、T7時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平均顯著高于同組T0時，但T3、T6時羥考酮組均顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；T7時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 不良反應

羥考酮組患者不良反應總發(fā)生率顯著低于芬太尼組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.05，P=0.03），詳見表5。

3 討論

腹腔鏡術后24 h內(nèi)疼痛最為明顯，主要為切口痛、肩部痛及兩側季肋部疼痛。孫正怡等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡術后切口疼痛發(fā)生率為79.2%，肩部疼痛發(fā)生率為45.7%，季肋部疼痛發(fā)生率為18.1%?；颊吣挲g、體質(zhì)量、生育史、受教育程度、手術方式、手術時間、氣腹形成的速度、盆腔粘連情況以及是否放置引流管均與腹腔鏡術后疼痛的發(fā)生及疼痛程度有關。腹腔鏡術中二氧化碳破壞了腹腔負壓環(huán)境，腹腔內(nèi)器官、膈下神經(jīng)、腹膜及韌帶均受到不同程度的牽拉，同時氣腹狀態(tài)可引起腹腔內(nèi)器官的缺血再灌注損傷，單核巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞浸潤，炎性致痛介質(zhì)大量釋放，刺激神經(jīng)纖維產(chǎn)生疼痛，此外二氧化碳與水結合后產(chǎn)生的大量酸性物質(zhì)也可刺激腹腔內(nèi)臟神經(jīng)產(chǎn)生疼痛，這些均為腹腔鏡術后疼痛發(fā)生的機制[9-10]。

阿片類藥物可模擬內(nèi)源性阿片肽，通過與大腦不同部位的阿片受體結合，減弱或阻滯痛覺信號在神經(jīng)節(jié)細胞間的傳遞，抑制P物質(zhì)及5-HT等介質(zhì)的釋放，進而減弱疼痛感[11]。羥考酮是一種新型半合成的阿片雙受體激動藥，當μ受體激動后可產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛效果，引發(fā)消化道反應和呼吸抑制等不良反應，當κ受體激動后可產(chǎn)生較強的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、瞳孔縮小等效應[12]。有研究顯示，κ受體與內(nèi)臟痛密切相關，κ受體編碼基因敲除后內(nèi)臟刺激產(chǎn)生疼痛的敏感度顯著上升，羥考酮可有效激動內(nèi)臟κ受體，緩解腹腔鏡術后疼痛[13-14]。

本研究結果顯示，T1、T2時，兩組患者 HR、MAP顯著高于同組T0時，但羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明，羥考酮可有效減弱拔管刺激引發(fā)的血壓和HR的波動，維持血流動力學穩(wěn)定。T3～T6時，羥考酮組患者VAS評分均顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義；T7時，兩組VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義。這說明，在術后早期階段，羥考酮的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于芬太尼，而兩者的遠期鎮(zhèn)痛效果相當。T3～T7時，兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義。這說明，羥考酮與芬太尼的鎮(zhèn)靜效果相當。

P物質(zhì)和5-HT是介導痛覺信號傳導的重要介質(zhì)，兩者在術后急性疼痛的產(chǎn)生和發(fā)展中具有協(xié)同作用，可導致痛覺過敏[15]。本研究結果顯示，T3、T6、T7時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平均顯著高于同組T0時，但T3、T6時羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統(tǒng)計學意義；T7時，兩組患者血清P物質(zhì)和5-HT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義。這說明，手術刺激可顯著增加血清致痛物質(zhì)水平；在術后早期階段，羥考酮可顯著降低血清致痛物質(zhì)水平，其可有效減弱痛覺信號的傳遞，降低機體對疼痛的敏感性。

安全性方面，羥考酮組患者的不良反應總發(fā)生率顯著低于芬太尼組，差異有統(tǒng)計學意義。這主要是由于羥考酮與μ受體的親和力較低，惡心嘔吐、腹脹、頭暈、皮膚瘙癢、嗜睡等不良反應較輕有關。

綜上所述，羥考酮用于腹腔鏡子宮切除術患者在維持拔管前血流動力學穩(wěn)定、術后早期降低血清致痛物質(zhì)水平、早期鎮(zhèn)痛效果及安全性方面均優(yōu)于芬太尼，鎮(zhèn)靜效果與芬太尼相當。由于本研究納入的樣本量較小，病種單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（收稿日期：2017-06-07 修回日期：2018-01-12）

（編輯：陳 宏）