李琳　杜佳　凌智　胡志?！±罱?/p>

〔摘要〕 近年來，唾液檢測以高效、快速、非侵入性等優(yōu)勢被認為一種可取代血液檢測的診斷工具，并被廣泛的應(yīng)用心血管疾病的診斷中，但我國該領(lǐng)域的研究尚處于初步階段，唾液的應(yīng)用價值尚未被充分認識，尤其在中醫(yī)客觀化研究當(dāng)中。文章綜述唾液檢測在冠心病、心衰等常見心血管疾病診療中的應(yīng)用，以期為心血管疾病的診斷和中醫(yī)病證結(jié)合客觀化研究提供新的研究思路。

〔關(guān)鍵詞〕 唾液檢測；心血管疾??；中醫(yī)證候；診療

〔中圖分類號〕R241；R54 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.05.027

Progress on Applications of Saliva Test in Diagnosis and Treatment of Cardiovascular Disease

LI Lin， DU Jia， LING Zhi， HU Zhixi*， LI Jie*

（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Currently， saliva test，ivers with high accuracy， quickness and noninvasiveness， has been regarded as an alternative diagnostic tool of blood test， and it is applied in dintly， agnosis and treatment of cardiovascular disease. However， the research in ， hasthis field is still in its preliminary stage， the applications， especially in the objective study of TCM， have not yet been fully recognized. In this article， the applications of salivary diagnostics in cardiovascular disease were reviewed， and to provide new research thoughts for the diagnosis of cardiovascular disease and objective research of the combination of illness and syndrome of TCM.

〔Keywords〕 saliva test； cardiovascular disease； TCM syndrome； diagnosis and treatment

心血管疾病是嚴重危害人類健康的高發(fā)疾病之一，如何改進檢查方法，提高心血管疾病的早期診斷，是降低發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵。冠心病是心血管疾病中的多發(fā)病之一，目前國內(nèi)外診斷冠心病主要采用“金標準”——冠狀動脈造影，但冠狀動脈造影的有創(chuàng)性及造影劑對腎臟的損害和可能出現(xiàn)的心臟導(dǎo)管損傷，往往讓很多患者望而卻步，而其他心血管疾病的相關(guān)輔助檢查也主要依靠患者的血樣標本，病人配合度低，使得患者常常錯過了早期診斷的時機。因此，對簡便、快捷、非侵入性的檢查診斷方法迫切需求。

近年來，隨著生物信息技術(shù)的進步，唾液作為一種容易采集且無損傷性的體液進入了人們的研究視角[1-2]。長期以來，由于原有的技術(shù)僅限于口腔唾液蛋白的代謝通量分析和精確測定，而大多數(shù)唾液蛋白和代謝產(chǎn)物生物功能處于未知狀態(tài)，唾液在人體疾病中的診斷和預(yù)后判斷中的潛在作用并未顯現(xiàn)。隨著高通量、高精度的蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的應(yīng)用，使得從唾液蛋白、代謝產(chǎn)物中尋找生物標記、用于疾病的早期診斷預(yù)防、生物蛋白靶向治療、預(yù)后監(jiān)測判斷等均已成為可能。目前，唾液檢測已逐漸用于口腔疾病[3]、癌癥[4]、自身免疫性疾病[5]、HIV[6-7]及其他疾病的篩查、診斷中，并且也開始用于心血管疾病診斷[8]。唾液成分復(fù)雜，具有多種生物學(xué)功能，其中獨特、豐富的蛋白質(zhì)成分及一系列代謝產(chǎn)物，毫無疑問是潛在的心血管疾病的理想生物標記物。

1 心血管疾病中唾液標記物研究現(xiàn)狀

目前檢測出的冠心病的唾液蛋白標記物主要有C-反應(yīng)蛋白、肌紅蛋白、肌酐激酶心肌帶、心臟肌鈣蛋白，這些指標與心電圖的變化密切相關(guān)[9-10]。其中唾液中心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）被認為可被用于臨床快速檢測早期心肌梗死[11]，An K等[12]通過研究颶風(fēng)幸存者中冠心病患者中的唾液標記物，認為唾液中的單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）與幸存者中冠心病患者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙綜合征相關(guān)。

Punyadeera[13]發(fā)現(xiàn)缺血性心臟病患者唾液中的炎性標志物CRP與健康人相比具有統(tǒng)計學(xué)意義，并證實血清中的CRP水平和唾液中的CRP水平具有明顯的相關(guān)性（Pearson r=0.92，P<0.0001），F(xiàn)oo等[14]發(fā)現(xiàn)，心衰患者唾液中氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）濃度水平較正常人高，而且唾液NTproBNP免疫分析顯示其具有很好的臨床靈敏性（82.2%）和特異性（100%）。血漿內(nèi)皮素濃度，可用于判斷心衰嚴重程度，研究顯示，在心衰患者唾液中的內(nèi)皮素水平是健康者的2～6倍（P=0.005）[15]，而近期的研究證明，血漿和唾液的內(nèi)皮素亞型（ET-1 和ET-2）濃度成正相關(guān)性[16]，更加有力的證明了唾液標記物可用于心衰的診斷[17-18]。

Floriano PN[19]認為作為心電圖的補充，唾液檢測芯片可能會給急性心肌梗死病人提供一個方便、快速早期篩選方法，唾液檢查可以作為臨床篩查心肌梗死患者的手段。Ebersole研究表明[20]，唾液中的生物標記物濃度可有助于評估心血管疾病的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者唾液中肌酸激酶同工酶MB（CKMB）水平比正常人水平明顯升高，且CKMB在唾液中的濃度與血液中的濃度呈很好的正相關(guān)性[21]。通過對比急性心肌梗死患者血清和唾液樣本，發(fā)現(xiàn)與心血管疾病相關(guān)的13個蛋白指標[22]，Rahim通過對比急性心?；颊哐搴屯僖簶颖局械纳飿擞浳颷23]，發(fā)現(xiàn)CRP，CK，TNF-α，cTn，MMPs，CD40，ILS，MPO等8個與急性心梗相關(guān)的指標，證實了Malathi N的研究。心血管疾病患者唾液中α-2-HS-糖蛋白水平增高，提示分析唾液中多肽可為早期診斷心血管疾病提供潛在分子手段[24]。

可見，唾液診斷可作為臨床上診斷急性心肌梗死、心衰的一個簡單易行的工具，可早期發(fā)現(xiàn)病情，早期治療，減輕癥狀、降低病死率。

2 從唾液論治心血管疾病的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

唾為腎之液，腎之功能盛衰可見唾液的變化，心腎在生理病理上密切相關(guān)。冠心病其病位雖在心，但因心主血脈，腎主藏精，心腎之間不僅精血同源互補，而且有著陰陽水火關(guān)系，經(jīng)脈相連，兩臟上下協(xié)調(diào)，功能互助，故腎精虛衰不能上滋心血，心脈首受其害，繼而出現(xiàn)筋脈失養(yǎng)、心脈不通或心脈攣急而心痛[25]?！秲?nèi)經(jīng)》中就指出“腎病者……虛則胸中痛”，《素問·五臟生成篇》載：“心之合脈也，其榮色也，其主腎也”，強調(diào)腎虧體衰在“胸痹心痛”發(fā)病中的地位。正如《景岳全書》云：“心本乎腎，所以上不寧者，未不由乎下，心氣虛者，未不因乎精。”《素問·上古天真論》也詳細描述了隨著年齡的增長，腎氣衰減的過程，這與冠心病患者多發(fā)于中老年人群是一致的?？梢?，冠心病的發(fā)病與腎虛密切相關(guān)。且“腎為五臟六腑之本，為元氣之根”，“五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)”，人體正常生理功能的發(fā)揮均依賴腎氣的推動和生發(fā)，若五臟功能虛衰則可導(dǎo)致瘀血、痰濁、氣滯、寒凝等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生和不斷堆積，共同作用形成冠心病的病理生理過程[26]，

由此可見，腎虛是導(dǎo)致冠心病發(fā)病的病理基礎(chǔ)，選取腎之液-唾液，從腎液論治心是中醫(yī)學(xué)整體觀及治病求本原則的重要體現(xiàn)。

3 唾液與中醫(yī)證候相關(guān)性研究現(xiàn)狀

唾為人體津液代謝的形式之一，其正常與否，是人體臟腑功能活動正常與否的重要反應(yīng)之一[27]。

鞏振東等[28-29]研究發(fā)現(xiàn)伴隨著“正常體質(zhì)-腎虛體質(zhì)-腎虛證候”的動態(tài)演變過程，唾液中的代謝物成分發(fā)生了變化，且伴隨著脾虛和腎虛狀態(tài)的出現(xiàn)，唾液的pH值及相應(yīng)的生化物質(zhì)確實發(fā)生了變化， 說明了中醫(yī)學(xué)“脾在液為涎”“腎在液為唾”理論的科學(xué)性。吳正治團隊等[30-32]將唾液蛋白組學(xué)技術(shù)運用于中醫(yī)舌苔原理與微觀辨證學(xué)的研究，并運用蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜技術(shù)篩選差異表達譜，進一步得到了胃癌脾虛證、乳腺癌肝郁氣滯證和肝腎陰虛證等消化系統(tǒng)唾液蛋白質(zhì)指紋圖譜新型分子診斷模型。

因此將唾液組學(xué)與中醫(yī)的證候研究相結(jié)合，有助于中醫(yī)病證結(jié)合分子模型的建立。

4 討論

目前，唾液已成為西方國家研究者熱衷的取代血清學(xué)檢查的首選標本，在疾病診治中具有潛在且重要的應(yīng)用價值[33]。蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等高通量檢測方法已經(jīng)用于唾液檢測當(dāng)中，唾液組學(xué)的應(yīng)用作為一個年輕的新興的研究領(lǐng)域，近年來在西方發(fā)達國家研究進展迅速，而我國該領(lǐng)域的研究尚處于初步階段。

心主血脈，腎主藏精，心腎之間不僅精血同源互補，而且有著陰陽水火關(guān)系，經(jīng)脈相連，兩臟上下協(xié)調(diào)，功能互助，腎虛是導(dǎo)致冠心病發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一。因此，基于心腎相關(guān)理論，從腎之液——唾液入手，將唾液檢測應(yīng)用于冠心病等心血管疾病的中醫(yī)證候的客觀化、量化研究，將中醫(yī)證候的宏觀臨床表征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀指標相結(jié)合，或許可明確冠心病等心血管疾病的證候生物學(xué)基礎(chǔ)，篩選唾液生物標記物，為早期診斷尋找到一種簡單易行、靈敏度高、特異性強的方法。可以預(yù)見，在不久的未來，唾液檢測可更多的應(yīng)用于中醫(yī)病證結(jié)合研究，為疾病無創(chuàng)傷診斷技術(shù)和早期防治研究奠定基礎(chǔ)。

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