盧巖 葉子平 辛倩 蔡萬青 鄭義 王焱琪 孫利華

中圖分類號 R587.1；R979.9 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0571-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.34

摘 要 目的：明晰預(yù)混胰島素在2型糖尿?。═2DM）治療中的地位，為臨床合理用藥及醫(yī)療衛(wèi)生決策提供參考。方法：以“Type 2 diabetes mellitus”“Insulin”“Pre-mixed insulin”“Guideline”和“2型糖尿病”“胰島素”“預(yù)混胰島素”“糖尿病防治指南”等為關(guān)鍵詞，通過計算機檢索 PubMed、ScienceDirect、SpringerLink及中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫（檢索時限均為建庫起至2016年9月13日），收集和篩選相關(guān)研究文獻，并登錄T2DM防治指南/共識發(fā)布方官方網(wǎng)站查閱相關(guān)資料，從預(yù)混胰島素作用特點、T2DM防治指南使用建議和相關(guān)使用情況等方面進行整理和歸納，對其在T2DM治療中的地位進行綜合評價。結(jié)果與結(jié)論：作用特點方面，預(yù)混胰島素可同時改善基礎(chǔ)和餐時胰島素分泌不足，更好地模擬生理胰島素的分泌曲線，用于T2DM患者可有效控制空腹血糖和降低餐后血糖；而預(yù)混胰島素類似物相較于預(yù)混人胰島素，具有快速吸收、快速達峰和快速消除等藥動學(xué)優(yōu)勢，在體內(nèi)的代謝更接近于胰島素的生理性分泌，可顯著降低夜間和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險，在有效性和安全性方面相對更具優(yōu)勢。T2DM防治指南使用建議方面，我國及美國、英國、印度等國家和國際糖尿病聯(lián)盟等國際組織的相關(guān)指南/共識在起始和強化胰島素治療階段均有使用預(yù)混胰島素的建議，其中印度的指南僅推薦使用預(yù)混胰島素。相關(guān)使用情況方面，相比于在歐美等國家，在諸如印度、馬來西亞和菲律賓等一些亞洲國家，預(yù)混胰島素用于治療T2DM更為普遍；而在我國，超過60%接受胰島素治療的T2DM患者使用預(yù)混胰島素進行治療?；诂F(xiàn)有公開發(fā)表的證據(jù)，鑒于我國T2DM患者具有胰島素早相分泌不足、餐后高血糖問題突出等特點，推薦使用預(yù)混胰島素方案，尤其預(yù)混胰島素類似物是其胰島素治療的適宜選擇。

關(guān)鍵詞 預(yù)混胰島素；預(yù)混胰島素類似物；2型糖尿??；綜合評價

糖尿?。―iabetes mellitus）系指由于胰島素分泌絕對不足或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾病，以高血糖為特征，長期高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致患者各種組織器官，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害及功能障礙[1-2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年的糖尿病分型體系，按照病因?qū)⑻悄虿》譃?型糖尿?。═1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病[3]。T1DM和T2DM為其中兩種主要類型，而T2DM比T1DM更為常見，T2DM患者占全世界糖尿病患者的大多數(shù)[4]，占我國糖尿病患者總數(shù)的90.0%以上[2]。

糖尿病是威脅人類健康的最主要的慢性非傳染性疾病之一。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的研究報告顯示，2015年全球有4.15億糖尿病患者，即每11人中便有1人患糖尿病，而預(yù)計到2040年會達到6.42億[5]。2015年，我國20～79歲人群糖尿病的患病率高達10.6%，數(shù)量高達1.096億人，居世界第一[6]。糖尿病及其并發(fā)癥不僅嚴(yán)重危害患者健康，還給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。IDF和中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）共同發(fā)布的研究報告顯示，2010年我國糖尿病直接醫(yī)療費用占衛(wèi)生總費用的13.0%[7]。IDF估計2015年我國糖尿病相關(guān)衛(wèi)生總費用將高達510億美元，居世界第二[8]。目前，我國糖尿病患者的診療及血糖控制情況并不樂觀。2010年我國的慢性病監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，18歲以上的成人T2DM患者中，只有30.1%知道自身患有糖尿?。唤邮芙堤撬幬镏委煹幕颊咧?，僅有39.7%血糖控制達標(biāo)[糖化血紅蛋白（HbA1c）<7.0%][9]。

糖尿病的現(xiàn)有治療手段包括非藥物治療手段（飲食控制、合理運動等）和藥物治療手段（降糖藥物）。當(dāng)前，降糖藥物根據(jù)給藥途徑可分為口服降糖藥物和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥、胰島素及其類似物等皮下注射降糖藥物。其中，口服降糖藥物根據(jù)作用機制不同又可分為以促進胰島素分泌為主要作用的藥物[磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑等]和通過其他機制降低血糖的藥物[雙胍類、噻唑烷二酮類（TZDs）、α-糖苷酶抑制劑等]。胰島素在糖尿病藥物治療中占有重要地位。其中，預(yù)混胰島素是將短效（或速效）胰島素與中效胰島素按不同比例混合而制成。

本研究參考《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第2版）》[10]，以“Type 2 diabetes mellitus”“Insulin”“Pre-mixed insulin”“Guideline”和“2型糖尿病”“胰島素”“預(yù)混胰島素”“糖尿病防治指南”等為關(guān)鍵詞，通過計算機檢索 PubMed、ScienceDirect、SpringerLink及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫（檢索時限均為建庫起至2016年9月13日），收集和篩選相關(guān)研究文獻，并登錄T2DM防治指南/共識發(fā)布方官方網(wǎng)站查閱相關(guān)資料，從預(yù)混胰島素作用特點、T2DM防治指南使用建議和相關(guān)使用情況等方面進行整理和歸納，對其在T2DM治療中的地位進行綜合評價，為臨床合理用藥及醫(yī)療衛(wèi)生決策提供參考。

1 預(yù)混胰島素的作用特點

胰島素根據(jù)作用時間可分為速效（超短效）胰島素類似物、短效（常規(guī)）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物）；根據(jù)效用特點可分為餐時胰島素、基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素。其中，預(yù)混胰島素由于是將短效（或速效）胰島素與中效胰島素按不同比例進行混合，應(yīng)用后兩種胰島素各自發(fā)揮作用，故其具有雙時相作用的特點。預(yù)混胰島素中最主要的兩種為預(yù)混人胰島素[如精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）、精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混50R）等]和預(yù)混胰島素類似物[如門冬胰島素30注射液、門冬胰島素50注射液、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（25R）、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）等]，前者是指將重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（中效）按一定比例混合而成的胰島素制劑；后者是指將速效胰島素類似物（賴脯胰島素或門冬胰島素）與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑[11]。

預(yù)混胰島素可同時改善基礎(chǔ)和餐時胰島素分泌不足，更好地模擬生理胰島素的分泌曲線，既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖[12]。此外，與基礎(chǔ)+餐時胰島素方案（每天4～5次）相比，預(yù)混胰島素方案在保證療效的基礎(chǔ)上減少了注射次數(shù)（每天2～3次），提高了患者用藥依從性，并降低了患者操作時出現(xiàn)錯誤的概率[13]。預(yù)混人胰島素與預(yù)混胰島素類似物同屬于預(yù)混胰島素，但由于后者含有速效胰島素類似物，相較于前者其在藥動學(xué)方面存在以下優(yōu)勢[14]：（1）起效更迅速、達峰更快，達到血漿峰濃度的時間相對縮短一半，與餐后血糖高峰同步，可有效降低餐后血糖，并減小餐后血糖的漂移，由此不易發(fā)生餐后高血糖；（2）消除更快，更符合就餐需要，降低了下一餐前低血糖的發(fā)生率，降糖效果更佳；（3）餐前或餐后立即注射，與預(yù)混人胰島素必須在餐前20～40 min注射相比，使用更自如。因此，預(yù)混胰島素類似物在體內(nèi)的代謝相較于預(yù)混人胰島素更接近于胰島素的生理性分泌，從而在有效控制空腹血糖的同時能更有效地控制餐后血糖，降低HbA1c水平，有效減少低血糖事件的發(fā)生，特別是夜間和嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生，較好地兼顧了T2DM治療的有效性和安全性[15-16]。

2 T2DM防治指南對使用預(yù)混胰島素的建議

2.1 國外T2DM防治指南/共識

本研究共納入包含關(guān)于胰島素治療方案具體建議的6個國外臨床指導(dǎo)性文件，分別為：IDF的《2型糖尿病全球治療指南（2012）》[17]、美國糖尿病協(xié)會（ADA）/歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的《2型糖尿病治療共識（2015）》[18]、美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會（AACE）/美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）的《2型糖尿病臨床實踐指南（2016）》[19]、英國國家臨床技術(shù)研究所（NICE）的《成人2型糖尿病管理指南（2015）》[20]、澳大利亞皇家全科醫(yī)生學(xué)院（RACGP）的《2型糖尿病管理指南（2014-2015）》[21]、印度國家共識集團（INCG）的《胰島素使用國家指南（2013）》[22]。

通過對以上T2DM防治指南/共識進行對比研究發(fā)現(xiàn)，IDF、AACE/ACE、NICE、RACGP和INCG的指南在起始胰島素和強化胰島素治療階段均有使用預(yù)混胰島素的建議，其中INCG的指南在起始胰島素和強化胰島素治療階段均限定只推薦使用預(yù)混胰島素方案，而其他4個指南則根據(jù)患者血糖水平或偏好建議在起始胰島素治療階段選擇使用基礎(chǔ)胰島素或每天1～2次預(yù)混胰島素方案，在強化胰島素治療階段選擇使用基礎(chǔ)+餐時胰島素或2～3次預(yù)混胰島素方案。ADA/EASD的共識則僅在胰島素強化治療階段有推薦使用預(yù)混胰島素的建議。國外T2DM防治指南/共識推薦的預(yù)混胰島素方案比較見表1。

2.2 我國T2DM防治指南

隨著我國對T2DM研究的不斷深入及其防治臨床證據(jù)的不斷積累和完善，我國T2DM防治指南也經(jīng)歷了一個不斷更新的過程。CDS于2004年制定了第1版《中國2型糖尿病防治指南》，并于2007、2010和2013年先后3次對該指南進行了修訂和補充[16]。各版《中國2型糖尿病防治指南》中的胰島素治療路徑見表2。

由表2可知，2004年版指南沒有關(guān)于預(yù)混胰島素的使用推薦。2007年版指南建議在飲食、運動和口服降糖藥物的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的T2DM患者可直接使用預(yù)混胰島素作為起始治療方案（但胰島素促泌劑應(yīng)停用）[24]。2010年版指南建議每天1次基礎(chǔ)胰島素或每天1～2次預(yù)混胰島素注射都可以作為兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療血糖控制不達標(biāo)患者的胰島素起始治療方案；同時，該版指南取消了2007年版指南對“HbA1c較高”的限定；此外，該版指南對胰島素強化治療的指導(dǎo)也作出了一些調(diào)整，建議每天3次預(yù)混胰島素類似物注射也可以作為強化治療方案[25]。2013年版指南在2010年版基礎(chǔ)上添加了新診斷患者的短期強化治療方案，建議基礎(chǔ)+餐時胰島素或每天2～3次預(yù)混胰島素注射或采用CSII方案[2]。

3 預(yù)混胰島素的使用情況

3.1 國外預(yù)混胰島素的使用情況

在不同國家及地區(qū)，T2DM患者主要使用的胰島素類別存在較大差異?？傮w而言，在歐美國家，患者以使用基礎(chǔ)胰島素方案為主；在諸如印度、馬來西亞和菲律賓等一些亞洲國家，預(yù)混胰島素方案的使用則更為普遍。這一現(xiàn)狀可能由不同國家和地區(qū)的糖尿病特點、患者種族、生活方式等方面的差異所導(dǎo)致[26]。

一項為期2年的多國家胰島素使用觀察研究——MOSAIc[27]，收集了來自真實世界（實際臨床治療而不涉及附加治療和相關(guān)試驗設(shè)計）的18個不同國家（包括英國、德國、美國、加拿大、日本、韓國、印度等）的4 341例T2DM患者的糖尿病保健及健康結(jié)果等數(shù)據(jù)?；€數(shù)據(jù)（2012年）顯示，在日本、墨西哥、西班牙、意大利、巴西和俄羅斯，超過2/3的患者僅使用基礎(chǔ)胰島素；在英國和阿根廷，分別有56%和64%的患者使用基礎(chǔ)胰島素，36%和23%的患者選用預(yù)混胰島素；在德國和土耳其，與其他胰島素相比預(yù)混胰島素具有最高比例的使用人群，占比分別達到44%和43%；而在印度，超過1/2（57%）的患者僅使用預(yù)混胰島素。

一項關(guān)于非西方（非發(fā)達）國家T2DM患者的非干預(yù)觀察性研究——A1chieve[28]，分別開設(shè)了位于亞洲、非洲、拉丁美洲和歐洲28個國家的3 166個中心，共納入66 726例起始使用或轉(zhuǎn)用胰島素類似物治療的患者。其研究結(jié)果顯示，在南亞，采用胰島素類似物進行起始治療的患者中有75%選擇預(yù)混胰島素類似物；而在拉丁美洲，采用胰島素類似物進行起始治療的患者中有54%選擇用基礎(chǔ)胰島素類似物。

2011年歐洲五國開展的一項前瞻性、觀察性、非干預(yù)、多中心、開放性研究——INSTIGATE[29]結(jié)果顯示，在參與試驗的1 153例需胰島素起始治療的T2DM患者中，德國患者較多在患病初期就開始使用短效胰島素（50.2%），在6個月后換為基礎(chǔ)胰島素；法國和西班牙患者大部分選擇使用長效或中效胰島素（84.2%、68.1%）；英國患者除53.6%使用長效或中效胰島素之外，還有30.1%使用預(yù)混胰島素；而希臘患者48.4%使用預(yù)混胰島素，38.7%使用長效或中效胰島素。

一項關(guān)于馬來西亞糖尿病治療情況的橫斷面觀察性研究——DiabCare 2008研究[30]（研究時間為2009年4月6日-2009年12月30日，研究機構(gòu)涵蓋馬來西亞國內(nèi)各綜合性醫(yī)院、糖尿病診所和轉(zhuǎn)診診所）共納入1 670例T2DM患者。結(jié)果顯示，在醫(yī)院中治療的糖尿病患者越來越多地采用強化胰島素治療，其中最常選用的為預(yù)混胰島素（50.0%），其次為基礎(chǔ)+餐時胰島素（19.5%），最少使用的為基礎(chǔ)胰島素（9.6%）。

一項關(guān)于菲律賓糖尿病治療情況的研究——DiabCare 2008[31]（研究時間為2008年12月-2009年5月，涵蓋菲律賓的40個研究中心）共納入綜合性醫(yī)院的770例糖尿病患者，其中724例為T2DM患者，接受胰島素治療的患者有304例，數(shù)據(jù)信息來源于直接的患者訪問及病歷記錄。研究結(jié)果顯示，胰島素治療中最常使用的為預(yù)混胰島素，占43.4%（132/304）；其次為基礎(chǔ)胰島素，占26.3%（80/304）；另外，基礎(chǔ)+餐時胰島素占4.3%（13/304），餐時胰島素占16.8%（51/304）。

3.2 我國預(yù)混胰島素類似物的使用情況

我國T2DM患者的特點為胰島B細(xì)胞衰竭明顯，因此胰島素分泌功能尤其是早相分泌的輕度降低即可能引發(fā)血糖的升高，餐后高血糖問題更為突出[32]。此外，谷物等升糖指數(shù)高的食物在我國飲食中占很高比例，而脂肪、蛋白質(zhì)攝入相對較少；這種與西方飲食結(jié)構(gòu)不同的營養(yǎng)構(gòu)成比可能導(dǎo)致我國T2DM患者的血糖波動極易受進食影響，糖尿病患者中糖調(diào)節(jié)受損和以餐后高血糖為特征者所占比例較高[33]。因此，為全面改善我國T2DM患者胰島素分泌不足，尤其是早相分泌缺陷，除控制空腹血糖外，還應(yīng)尤其重視控制餐后血糖。

全國范圍內(nèi)的患者調(diào)查和大型觀察性研究均顯示，預(yù)混胰島素是我國T2DM患者最常用的胰島素。CDS“糖化血紅蛋白監(jiān)測網(wǎng)”項目組于2009年7-9月在全國范圍內(nèi)選擇具有代表性的75個城市的400家醫(yī)院進行橫斷面研究，參加單位覆蓋全國20個省、3個自治區(qū)及4個直轄市，研究采用問卷形式調(diào)查了143 123例T2DM患者，其中應(yīng)用口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療的患者共52 649例。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在應(yīng)用口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療的T2DM患者中，使用最多的為預(yù)混胰島素，占比高達65.5%（34 487/52 649）；其次是基礎(chǔ)胰島素24.3%（12 794/52 649）；僅有8.5%（4 492/52 649）的患者應(yīng)用基礎(chǔ)+餐時胰島素；其他1.7%（876/52 649）的患者采用其他治療方案[34]。該項目組于2009-2012年連續(xù)4年在全國范圍內(nèi)選擇在各省/市具有代表性的重點醫(yī)院門診就診的T2DM患者進行橫斷面研究，各年參加調(diào)研的城市分別有89、97、129和104個，參加調(diào)研的醫(yī)院分別為417、437、606和624家，參加調(diào)研的受試者分別為143 123、172 199、238 656、223 114例，2010年僅入選了單純口服降糖藥物治療的患者，2009、2011、2012年所有單純口服降糖藥物和口服降糖藥物聯(lián)合胰島素注射治療的患者均入選。對口服降糖藥物聯(lián)合胰島素注射治療的T2DM患者的調(diào)查結(jié)果顯示，其所采用的胰島素主要為預(yù)混胰島素，其次為基礎(chǔ)胰島素，餐時胰島素和餐時+基礎(chǔ)胰島素使用比例最小[35]。

Ji LN等[36]于2011年4-6月在我國（除西藏以外的其他大陸地區(qū)）606家醫(yī)院，對238 656例門診T2DM患者進行了一項多中心、橫斷面調(diào)查，在80 308例（完成研究）接受口服降糖藥物聯(lián)合胰島素注射治療的患者中，52 643例（65.55%）使用預(yù)混胰島素，所占比例最高；13 739例（17.11%）使用基礎(chǔ)胰島素，6 366例（7.93%）使用基礎(chǔ)+餐時胰島素，另有不到10%的患者使用其他治療方案。

紀(jì)立農(nóng)等[37]于2011年開展的一項開放、非隨機、非干預(yù)的多中心臨床觀察性研究[研究中心包括國內(nèi)68家醫(yī)院，共納入4 847例T2DM患者，對研究對象進行了治療前（基線）和治療后（胰島素治療16周時）兩次訪視]結(jié)果顯示，使用2種以上口服降糖藥物血糖控制欠佳的中國T2DM患者不同起始胰島素的治療情況為：預(yù)混人胰島素1 845例（38.06%），使用比例最高；預(yù)混胰島素類似物1 515例（31.26%），居第二位；此外，基礎(chǔ)人胰島素299例（6.17%），基礎(chǔ)胰島素類似物192例（3.96%），基礎(chǔ)+餐時人胰島素228例（4.70%），基礎(chǔ)+餐時胰島素類似物113例（2.33%），其他胰島素655例（13.51%）。

上述研究結(jié)果一致顯示，在我國接受胰島素治療的T2DM患者中超過60%（分別為65.5%、65.55%和69.32%）使用了預(yù)混胰島素進行治療。

4 結(jié)語

由上述分析可知，作用特點方面，預(yù)混胰島素可同時改善基礎(chǔ)和餐時胰島素分泌不足，更好地模擬生理胰島素的分泌曲線，用于T2DM患者既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖；而預(yù)混胰島素類似物相較于預(yù)混人胰島素，具有快速吸收、快速達峰和快速消除等藥動學(xué)方面的優(yōu)勢，在體內(nèi)的代謝更接近于胰島素的生理性分泌，可顯著降低夜間和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險，更好地兼顧有效性與安全性，且注射方便、靈活，患者用藥依從性較高。T2DM防治指南使用建議方面，預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物和預(yù)混人胰島素）被我國及美國、英國、印度等國家和IDF等國際組織的相關(guān)指南/共識推薦用于T2DM患者，尤其是印度的相關(guān)指南僅推薦使用預(yù)混胰島素。相關(guān)使用情況方面，預(yù)混胰島素是諸如印度、馬來西亞和菲律賓等一些亞洲國家治療T2DM使用最普遍的胰島素類別，也是我國T2DM患者常用最主要的胰島素類別?；诂F(xiàn)有公開發(fā)表的證據(jù)，鑒于我國T2DM患者的主要病理生理特點為胰島素早相分泌不足、餐后高血糖問題突出，故推薦使用預(yù)混胰島素方案；而由于預(yù)混胰島素類似物相較于預(yù)混人胰島素所具有的藥動學(xué)及有效性、安全性方面的優(yōu)勢，因此預(yù)混胰島素類似物是T2DM患者胰島素治療的適宜選擇。

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（收稿日期：2017-04-01 修回日期：2018-01-13）

（編輯：周 箐）