王永增 馬艷榮 劉玉生 司雁菱 張建博 孫嶺

摘要 目的：探討益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法治療中醫(yī)辨證為脾胃氣虛血瘀型的幽門螺桿菌（Hp）陽性胃體為主型慢性萎縮性胃炎（CAG）的療效及對胃蛋白酶原（PG）、炎性反應(yīng)因子的影響。方法：選取2013年5月至2016年10月唐山工人醫(yī)院收治的Hp陽性CAG患者87例，隨機分為觀察組（n=45）和對照組（n=42）。對照組采用四聯(lián)療法治療，觀察組采用益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法治療，2組分別于治療前（第0天）及治療后（第40天）進行PG檢測。統(tǒng)計2組臨床療效，比較2組PG和炎性反應(yīng)因子水平的變化。結(jié)果：治療后，觀察組治療有效率84.44%，顯著高于對照組的64.29%（P<0.05）；治療后2組PGⅠ含量和PGⅠ/PGⅡ均顯著高于治療前（P<0.05或P<0.01），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05或P<0.01）；治療后2組PGⅡ含量均較治療前無明顯變化（P>0.05），且2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組IL-6、TNF-α、CRP均顯著低于治療前（P<0.01），且觀察組低于對照組（P<0.01）。結(jié)論：益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法能改善Hp陽性CAG患者的主要臨床癥狀，增強胃黏膜的分泌功能，提高血清中PG的含量，降低炎性反應(yīng)因子水平，安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌陽性；慢性萎縮性胃炎；益氣活血方；四聯(lián)療法；胃蛋白酶原

Abstract Objective：To discuss the effects of Yiqi Huoxue Fang combined with quadruple therapy on chronic atrophic gastritis （CAG） of helicobacter pylori （HP） positive stomach body in the type of spleen and stomach qi deficiency and blood stasis type diagnosed by Chinese medicine discrimination and its effects on pepsinogen （PG） and inflammatory factors.Methods：A total of 87 cases of Hp positive CAG admitted and treated in Tangshan Workers′ Hospital from May 2013 to October 2016 were randomly divided into experimental group （n=45） and control group （n=42）.The control group was treated with quadruple therapy，and the experimental group treated by Yiqi Huoxue Fang combined with quadruple therapy.PG test was performed before treatment （day 0） and after treatment （day 40） in the two groups.The clinical curative effect of the two groups and the changes of PG and inflammatory factors were compared.Results：After treatment，the effective rate of the experimental group was 84.44%，which was significantly higher than 64.29% of the control group （P<0.05）.After treatment，PGⅠ content and PGⅠ/PGⅡ were significantly higher than those before treatment （P<0.05 or P<0.01），and the experimental group was significantly higher than the control group （P<0.05 or P<0.01）； the contents of PGⅡ in two groups had not significantly changed compared with those before treatment （P>0.05），and there was no difference between the two groups （P>0.05）； after treatment，IL-6，TNF-α and CRP of the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.01），and the experiment group was lower than the control group （P<0.01）.Conclusion：Yiqi Huoxue Fang combined with quadruple therapy can improve the main clinical symptoms of Hp positive CAG patients，enhance the secretion of gastric mucosa，improve the content of PG in serum and reduce the level of inflammatory factors，which was safe and effective and worthy of clinical application.

Key Words Helicobacter pylori positive； Chronic atrophic gastritis； Yiqi Huoxue Fang； Quadruple therapy； Pepsinogen

中圖分類號：R256.3；R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.018

慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）是一種常見的慢性消化系統(tǒng)難治性疾病，發(fā)病因素復(fù)雜，主要與幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori，Hp）感染及自身機體免疫反應(yīng)有關(guān)，以胃黏膜慢性炎性反應(yīng)，腺體萎縮、數(shù)目減少，或伴腸上皮化生，或有異型增生病變?yōu)樘卣?。CAG被認為是一種癌前病變，是胃癌發(fā)生的重要一環(huán)[1]，而Hp感染是CAG發(fā)生及繼續(xù)向腸化、癌變發(fā)展的主要因素，目前尚無特效治療方法，中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎具有獨特的優(yōu)勢[2]。國內(nèi)外常用的治療方法是根治Hp及補充消化酶等對癥治療，但是隨著Hp耐藥性的增加及抗菌藥物不良反應(yīng)日益突出，Hp根除率逐漸下降，影響了對CAG的療效。有研究表明[3]，在三聯(lián)療法基礎(chǔ)上加含鉍劑的四聯(lián)療法對Hp陽性CAG療效顯著。中醫(yī)學(xué)認為，CAG屬于“胃脘痛”“痞滿”等范疇，CAG患者病久入絡(luò)，外邪侵襲，寒傷中陽，致脾胃氣虛，氣運無力，瘀血內(nèi)阻，應(yīng)以益氣活血為治則。研究表明[4]，益氣活血能夠改善患者的痞滿、胃痛等主要癥狀，能有效提高患者的臨床治愈率，緩解疾病進展。四聯(lián)療法聯(lián)合用中藥治療，能降低Hp耐藥的發(fā)生率，改善病變黏膜血液循環(huán)，促進炎性反應(yīng)吸收黏膜恢復(fù)。本研究采用益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法治療中醫(yī)辨證為脾胃氣虛血瘀型的Hp陽性胃體為主型CAG，療效明顯，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2016年10月唐山工人醫(yī)院收治的Hp陽性胃體為主型CAG患者87例，將所有患者隨機分為觀察組（n=45）和對照組（n=42），觀察組患者中男25例，女20例，平均年齡（56.7±11.9）歲，平均病程（5.4±2.3）年，胃黏膜萎縮程度：輕度11例，中度24例，重度10例。對照組患者中男23例，女19例，平均年齡（57.9±13.6）歲，平均病程（6.1±2.1）年，胃黏膜萎縮程度：輕度11例，中度22例，重度9例。2組患者性別、年齡、病程和胃黏膜萎縮程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《中國慢性胃炎共識意見（2012年，上海）》CAG診斷標準[5]者；經(jīng)13C-尿素呼氣試驗檢測Hp陽性者；均經(jīng)胃鏡和病理切片確診者。

1.3 納入標準 近1個月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors，PPI）及抗菌藥物治療者；中醫(yī)辨證為脾胃氣虛血瘀者；同意簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 以胃竇為主型的CAG；病理檢查為癌變或疑似癌變者；合并肝、腎等器官嚴重病變或精神病者；妊娠及哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 中途退出治療者。

1.6 治療方法 2組均給予奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20033444），20 mg/次，2次/d；枸櫞酸鉍鉀顆粒劑（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10900086），220 mg/次，2次/d；阿莫西林膠囊（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，國藥準字H20067450），1 000 mg/次，2次/d；左氧氟沙星片[第一三共制藥（北京）有限公司，國藥準字H20000655]，200 mg/次，2次/d。四聯(lián)療法口服（1～10 d）根治Hp。對照組予以枸櫞酸鉍鉀220 mg/次，2次/d（第11～40天）口服；觀察組采用益氣活血方中藥（第11～40天）口服。益氣活血組方為：黃芪20 g、黨參10 g、炒白術(shù)10 g、陳皮12 g、炙甘草6 g、焦三仙各10 g、當歸10 g、丹參20 g、延胡索10 g、三七粉3 g（所有中藥均為江陰天江藥業(yè)有限公司產(chǎn)小包裝顆粒劑）溫水沖服，1劑/d，分早晚2次。治療前（第0天）及治療后（第40天）均分別進行相關(guān)癥狀、體征評分，檢測胃蛋白酶原PGⅠ和PGⅡ含量及血常規(guī)、肝功、腎功等指標，治療期間禁止飲酒、禁止口服其他抗生素、其他胃藥及影響實驗結(jié)果的藥物，禁食生冷辛辣刺激性食物等。

1.7 觀察指標 采集2組患者治療前后晨起空腹靜脈血5 mL，1 000 r/min離心10 min分離血清待測，采用乳膠增強免疫比濁法檢測2組患者血清中胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）PGⅠ和PGⅡ含量；采用全自動免疫分析儀檢測2組血清中白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）等炎性反應(yīng)因子水平。

1.8 療效判定標準 參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2011年天津）》中醫(yī)癥候療效判定標準[6]評價患者的臨床療效，臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，95%<療效指數(shù)≥70%；有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，70%<療效指數(shù)≥30%；無效：主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%。所有癥狀均分為無、輕、中、重4級，在主證分別記0、2、4、6分，在次證分別記0、1、2、3、4分。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件對上述所測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后和組間比較分別采用配對t檢驗和獨立t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床有效率比較 治療后觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組治療前后胃蛋白酶原含量比較 治療前2組間PGⅠ、PGⅡ含量和PGⅠ/PGⅡ比值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組PGⅠ含量和PGⅠ/PGⅡ均顯著高于治療前（P<0.05或P<0.01），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05或P<0.01）；2組PGⅡ含量均較治療前無明顯變化，且2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組治療前后炎性反應(yīng)因子水平比較 治療前2組炎性反應(yīng)因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組IL-6、TNF-α、CRP均顯著低于治療前（P<0.01），且觀察組低于對照組（P<0.01）。見表3。

3 討論

CAG是胃黏膜腺體發(fā)生病變的一種慢性消化道疾病，主要由胃黏膜上皮遭到Hp反復(fù)損害導(dǎo)致，有報道[7-8]慢性萎縮性胃炎Hp感染率高達70%～90%以上，Hp感染可加重胃黏膜的炎性反應(yīng)，同時促進CAG向腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變發(fā)展，與慢性胃炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CAG主要臨床表現(xiàn)為上腹部脹痛、噯氣、食欲減退、消瘦、乏力、貧血等，癥狀無特異性，病理表現(xiàn)多見于胃黏膜腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生等。CAG臨床分為2個類型，以胃體黏膜萎縮為主型，主要表現(xiàn)為PGⅠ降低或PGⅠ/PGⅡ降低，和以胃竇黏膜萎縮為主型，PG可正常。我國CAG患病率較高，占所有慢性胃炎20%以上[9]，CAG病程長且癥狀反復(fù)發(fā)作，治療難度大，目前國內(nèi)外推薦使用奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)法根除Hp，但是在我國，Hp對克拉霉素的耐藥性較高，常使用耐藥性低且價格低廉的左氧氟沙星代替克拉霉素。由于Hp耐藥性的出現(xiàn)，在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用含鉍劑減少抗生素的用量以降低Hp對三聯(lián)藥物的耐藥性[10]。

奧美拉唑可抑制H+-K+-ATP酶的作用，能快速抑制機體胃酸分泌，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療慢性胃炎、胃泌素瘤等消化系統(tǒng)疾病中[11]；阿莫西林是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，能夠與Hp胞質(zhì)膜上靶分子蛋白結(jié)合，使細胞壁缺損，從而穿透細胞膜行使殺菌作用[12]；左氧氟沙星是喹諾酮類抗生素，通過抑制細菌DNA合成殺滅細菌[13]；枸櫞酸鉍鉀為胃黏膜保護劑，同時具有殺滅Hp的作用[14]。CAG常伴有脾虛或胃陰虛，因虛致瘀，氣滯血瘀，中醫(yī)學(xué)中有“胃為腑，屬陽，得陰始安，宜用甘平濡潤；脾為臟，屬陰，得陽始運，宜升宜運”的理論，宜以益氣活血治療CAG[15]。益氣活血方由黃芪、黨參、當歸、丹參等組成，方中黃芪、黨參、當歸補益氣血，活血通絡(luò)；炙甘草益氣滋陰，通陽復(fù)脈；焦三仙補脾益胃，消谷消痞；陳皮、白術(shù)健脾利水，健胃溫中；延胡索行氣止痛；丹參、三七活血化瘀止血；諸藥合用，共奏補益脾胃、益氣活血之功效。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組治療有效率顯著高于對照組，治療期間無明顯相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。說明益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法能有效改善中醫(yī)辨證為脾胃氣虛血瘀型的Hp陽性CAG患者的主要臨床癥狀，且小包裝顆粒劑沖服，劑量易掌握，服用方便，患者依從性好，治療CAG安全有效，經(jīng)濟方便。

PG含有PGⅠ和PGⅡ 2個亞型，PGⅠ是由胃底和胃體部腺體的主細胞和黏液細胞分泌，PGⅡ主要由十二指腸后部幽門腺體分泌，其水平可反映胃黏膜狀態(tài)[16]。有研究表明[17-18]，CAG患者胃黏膜腺體萎縮、腸化生等病變導(dǎo)致PG分泌量減少，尤其是PGⅠ降低較明顯，或PGⅠ/PGⅡ降低，所以PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ可作為治療CAG療效評價指標。本研究結(jié)果顯示，治療后2組PGⅠ含量和PGⅠ/PGⅡ均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組；2組PGⅡ含量均較治療前無明顯變化。說明益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法能改善Hp陽性胃體為主型CAG患者胃黏膜的分泌功能，促進胃黏膜修復(fù)，提高血清中PG的含量。CRP是一種急性反應(yīng)相關(guān)蛋白，IL-6和TNF-α為炎性反應(yīng)細胞因子，三者均參與各種慢性炎性反應(yīng)疾病、腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在CAG中可對患者胃黏膜內(nèi)皮細胞的造成損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后2組IL-6、TNF-α、CRP均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，說明益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法能降低Hp陽性胃體為主型CAG患者炎性反應(yīng)因子水平。

綜上所述，益氣活血方聯(lián)合四聯(lián)療法能改善脾胃氣虛血瘀型Hp陽性胃體為主型CAG患者的主要臨床癥狀、體征，增強胃黏膜的分泌功能，提高血清中PG的含量，降低炎性反應(yīng)因子水平，療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。由于本研究的設(shè)計及資料有限，尚不明確增加益氣活血方服藥時間是否會進一步增加療效，長期口服是否會出現(xiàn)未知的不良反應(yīng)，遠期觀察能否降低CAG的癌變發(fā)生率，值得我們進一步研究探討。

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