李德昌 彭琳 張鈺斌 吳燕青 劉中景

〔摘要〕 目的 通過對肝組織學(xué)的改善作用觀察“內(nèi)外同治”法抗肝纖維化的臨床療效。方法 51例完成2次肝組織活檢的早期肝硬化患者隨機分為治療組和對照組，兩組患者均給予常規(guī)保肝抗病毒治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上以“內(nèi)外同治”方法，內(nèi)服抗肝纖維化經(jīng)驗方“柴附萊菔三仙湯”，外敷“活血軟肝散”進行治療;對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸進行治療。兩組療程均為24周。觀察兩組患者治療前后肝組織學(xué)的變化情況。結(jié)果 （1）肝組織炎癥改善情況：治療組治療前后自身比較肝組織改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;而兩組治療后比較也以治療組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。（2）肝組織纖維化改善情況：治療組自身比較，較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后比較尤以治療組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。（3）兩組計分情況比較：以治療組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 “內(nèi)外同治”法對纖維化肝組織有明顯改善作用。

〔關(guān)鍵詞〕 內(nèi)外同治;肝纖維化;組織學(xué);臨床觀察

〔中圖分類號〕R289.5;R256.4? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.12.021

抗肝纖維化及肝硬化一直是當(dāng)前臨床治療難題，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺少有效治療藥物。雖然抗病毒治療是抗肝纖維化的重要手段，但近年研究證實，有效抗病毒治療只可使部分患者出現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)[1]，而不能逆轉(zhuǎn)所有的肝纖維化[2];中醫(yī)中藥在抗肝纖維化方面顯示出明顯的治療優(yōu)勢[3]，但仍然存在諸多不足，如治療方法單一，大多局限于“一病一方”或“一病一藥”的線性思路，缺乏多途徑多因素干預(yù)的臨床研究。本研究工作依據(jù)多年臨床經(jīng)驗總結(jié)，在前期實驗研究工作的基礎(chǔ)上[4]，提出“內(nèi)外同治法抗肝纖維化”這一方法，針對早期肝硬化的病機特點，即肝郁血瘀、脾虛失運，以內(nèi)服舒肝健脾消導(dǎo)方劑、外用軟肝散結(jié)活血穴位貼敷的方法進行治療，通過觀察其對肝組織學(xué)的改善作用，探討“內(nèi)外同治法抗肝纖維化”的療效與機制。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

納入廣東省粵北第二人民醫(yī)院感染科2017年3月-2017年12月的門診及住院患者58例，隨機分為治療組與對照組，治療組27例，其中男15例，女12例，年齡（41.6±10.4）歲，病程（10.4±7.8）年，其中HBVDNA>1.10E+4（IU/mL）21例，HBVDNA<500（IU/mL）6例;對照組31例，其中男18例，女13例，年齡（39.3±9.8）歲，病程（39.3±9.8）年，其中HBVDNA>1.10E+4（IU/mL）20例，HBVDNA<500（IU/mL）11例。兩組患者性別、年齡、病程及HBV-DNA載量等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 診斷標準

以《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]和《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年更新版）[6]為診斷標準;中醫(yī)辨證標準依據(jù)《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準》（2017年版）[7]。

1.3? 納入標準與排除標準

1.3.1? 納入標準? （1）符合早期肝硬化相關(guān)診斷標準;（2）年齡在35～70歲;（3）自愿填寫知情同意書。

1.3.2? 排除標準? （1）慢性肝衰竭患者;（2）失代償期肝硬化合并并發(fā)癥者;（3）有其他系統(tǒng)疾病患者;（4）妊娠期肝病者。

1.4? 治療方法

兩組均常規(guī)給予保肝和抗病毒治療（抗病毒藥物：恩替卡韋分散片，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20120039）。治療組：內(nèi)服“柴附萊菔三仙湯”經(jīng)驗方：柴胡15 g，香附15 g，丹參30 g，黨參30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，炙甘草15 g，萊菔子30 g，焦三仙各15 g，雞內(nèi)金30 g，水煎去渣取汁，真空包裝，每次150 mL，1日2次口服;外敷“軟肝活血散”：三棱30 g，莪術(shù)30 g，乳香30 g， 沒藥30 g，片姜黃30 g，干姜30 g，芒硝50 g，甘遂30 g，水蛭30 g，冰片10 g，以上共為細末、醋調(diào)，外敷于肝區(qū)部位，紅外線加熱，1 h/次。對照組：安絡(luò)化纖丸（森隆藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20010098），6 g/次，2次/d。觀察周期為24周。

1.5? 觀察指標及療效評價標準

依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中“肝臟炎癥活動度分級和纖維化程度分期標準”以及慢性肝炎炎癥活動度及纖維化程度計分方案[8]，對病理標本進行分級、分期判定和半定量計分。G為炎癥活動度，S為纖維化。即，G1：匯管區(qū)炎癥，小葉內(nèi)變性及少數(shù)點狀壞死;G2：匯管區(qū)輕度碎屑壞死/界面肝炎（PN）或嗜酸小體，小葉內(nèi)變性，點、灶狀壞死;G3：匯管區(qū)中度PN，小葉內(nèi)融合壞死或見橋接壞死（BN）;G4：匯管區(qū)重度PN，小葉內(nèi)BN廣泛，累計多個小葉（多小葉壞死）。S1：匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化;S2：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留;S3：纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化;S4：早期肝硬化。

1.6? 檢測方法

所有病例均在本院超聲引導(dǎo)下行肝組織取樣穿刺，穿刺槍選用美國MAGNUM型16G，肝組織標本取樣不小于1 cm，本院病理科制作并觀察標本。10%福爾馬林液固定，常規(guī)石蠟包埋、切片，蘇木精-伊紅、網(wǎng)狀纖維染色法染色，10×40倍光鏡下進行組織學(xué)觀察并作出分級、分期病理診斷。

1.7? 病例脫落情況

兩組于治療前共58例（治療組27例，對照組31例）患者同意接受肝組織活檢，并自愿填寫知情同意書;治療后共51例（治療組26例，對照組25例）患者完成第2次肝活檢，試驗過程脫落病例7例。前后兩次肝組織活檢均無不良事件發(fā)生。

1.8? 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料用“x±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者治療前后肝組織炎癥改善情況比較

治療前，兩組肝組織炎癥改善情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組肝組織炎癥均得到改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;與對照組治療后比較，治療組肝組織炎癥改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者治療前后肝組織纖維化改善情況比較

治療前，兩組肝組織纖維化改善情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組肝組織纖維化均得到改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;與對照組治療后比較，治療組肝組織纖維化改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者治療前后肝組織炎癥及纖維化計分情況比較

治療前，兩組肝組織炎癥及纖維化計分情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組肝組織炎癥及纖維化計分降低，且治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3，圖1。

3 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，早期肝硬化是可逆的，如能有效終止肝纖維化發(fā)展或逆轉(zhuǎn)其病理過程，對于預(yù)防肝硬化及相關(guān)終末期肝病的發(fā)生具有重要意義[9]。近年來，抗肝纖維化的治療策略提出了廣義和狹義的概念[10]，廣義的抗肝纖維化包括祛除病因、消除肝臟炎癥、促進膠原降解等;狹義抗肝纖維化主要指抑制肝臟細胞外基質(zhì)生成與沉積，促進其降解?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝纖維化及肝硬化主要囿于抗病毒治療，但抗病毒治療并不能完全改善或阻止肝纖維化病情進展[11]。臨床工作證實，即使是長年應(yīng)用核苷類藥物抗病毒治療后出現(xiàn)良好的病毒學(xué)應(yīng)答，最終依然出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化，其原因在于核苷類藥物只能抑制而非清除病毒，肝臟內(nèi)依然有病毒復(fù)制[12]。中醫(yī)藥對肝纖維化與肝硬化具有治療學(xué)優(yōu)勢[13]，近年來已先后有多個經(jīng)過隨機臨床試驗的抗肝纖維化經(jīng)驗方與中藥新藥問世。中醫(yī)學(xué)認為瘀血內(nèi)阻、正氣虧虛是肝纖維化的主要病機[14]，而“扶正化瘀”為肝纖維化肝硬化的基本中醫(yī)治則[15]。肝纖維化或肝硬化的病情復(fù)雜多變，其治療是一項系統(tǒng)工程，處方用藥時非常注重湯劑、散劑劑型的結(jié)合運用，散劑配合湯劑治療具有療效相對迅速、能及時緩解病情等優(yōu)點[16]。

早期肝硬化患者病位在肝脾，其證候特征是納差、腹脹或食后飽脹感，伴有肝區(qū)隱痛不適，其病機特點是肝郁脾虛、夾有瘀血，因此“內(nèi)外同治”法中內(nèi)服應(yīng)以疏肝、健脾、消食為主，外用以活血消瘀散結(jié)為主。其中，內(nèi)服方中的柴胡、香附、丹參，疏肝理氣、活血散結(jié);黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草健脾益氣;萊菔子、焦三仙、雞內(nèi)金消食助運，全方具有疏肝散結(jié)、健脾消食功效。而外用則針對患者腹脹、腹痛、腹水不消等突出癥狀使用三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥、姜黃、干姜、芒硝、冰片等諸藥，從而達到散結(jié)化瘀、通竅消腫等功效。

肝組織活檢仍然是評估肝組織學(xué)、疾病活動度和肝纖維化的金標準[17]，也是判定藥物療效的重要依據(jù)[18]。其診斷價值尚難被完全替代，本研究擬通過治療前后肝組織學(xué)的變化，評價治療組藥物對早期肝硬化的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝組織炎癥改善情況：治療組治療前后自身比較肝組織改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;而兩組治療后比較則以治療組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表2可知，肝組織纖維化改善情況：治療組自身比較，較治療前有明顯改善（P<0.05）;兩組治療后比較尤以治療組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表3可知，兩組計分情況比較：以治療組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，“內(nèi)外同治”法對纖維化肝組織有明顯改善作用。

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