李影，陸家睛，陳福娟，易雪梅，張怡，丁楊峰

（上海市皮膚病醫(yī)院，上海200443）

銀屑病是一種慢性自身免疫性疾病，世界范圍的發(fā)病率2%～3%[1]。其發(fā)病受遺傳、環(huán)境及免疫等多種因素影響。研究表明T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。有報(bào)道促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-12、IL-17A、IL-23和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平在銀屑病中升高[2-3]。

銀屑病的治療方法多樣，包括局部治療、光療和口服免疫抑制劑等，但是也并不能滿足所有患者的需要。近幾年，針對(duì)免疫靶向治療的生物制劑顯示出良好療效。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（商品名益賽普）已應(yīng)用于臨床，療效顯著。然而，有部分銀屑病患者在益賽普治療中療效欠佳。盡管有許多研究試圖找出未能對(duì)益賽普作出反應(yīng)的因素，但是未能對(duì)益賽普作出反應(yīng)的機(jī)制仍然是未知的[4-5]。本研究通過(guò)比較對(duì)益賽普臨床療效顯著和不顯著2組銀屑病患者的臨床特征及治療前血清IL-12、IL-17A、IL-23和TNF-α水平，探討其在治療斑塊型銀屑病療效中可能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年9月—2017年2月來(lái)我院門診就診的中重度斑塊型銀屑病40例，均經(jīng)臨床或病理確診。采集患者的臨床資料如性別、年齡（歲）、身高（cm）、體質(zhì)量（kg）及病程（月）等。其中男25例，女15例，年齡 20～56歲，平均（41.67±12.43）歲。銀屑病病程嚴(yán)重程度以銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)分判定。PASI評(píng)分17.9～24.5，銀屑病病程60～166個(gè)月。本研究通過(guò)上海市皮膚病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.1.1 入院標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18歲；病程≥6個(gè)月；PASI評(píng)分＞10分，皮損面積＞體表面積的10%；接受過(guò)至少1種系統(tǒng)治療但療效不佳；患者入組前3個(gè)月內(nèi)未接受系統(tǒng)治療；2周內(nèi)未外用治療銀屑病藥物。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他類型銀屑?。摪捫豌y屑病、點(diǎn)滴型銀屑病和紅皮病型銀屑?。换加谢顒?dòng)性結(jié)核及肝炎病史；HIV感染；患有嚴(yán)重的未控制的心血管、肝臟、肺和腎臟疾??；自身免疫性疾??；惡性腫瘤病史；孕婦、哺乳期婦女；其他可能干擾病情評(píng)估的皮膚??；研究者認(rèn)為不適合參加本研究的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者皮下注射益賽普25 mg/次，2次/周，連續(xù)24周。益賽普由中信國(guó)健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定 治療前血清IL-12、IL-17A、IL-23和TNF-α含量：所有受試者采取清晨空腹靜脈血5 mL，4℃，3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min，分離血清后置-80℃保存待測(cè)。用ELISA法檢測(cè)血清IL-12、IL-17A、IL-23和TNF-α水平（購(gòu)于eBioscience公司），實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用多功能酶標(biāo)儀450 nm處吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線讀取樣品濃度。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療前及治療24周后對(duì)所有患者進(jìn)行PASI評(píng)分。PASI評(píng)分較基線下降≥75%定義為臨床療效顯著，PASI評(píng)分較基線下降＜75%定義為臨床療效不顯著。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)用t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 益賽普治療臨床療效顯著和不顯著2組銀屑病患者的特征 益賽普治療臨床療效顯著和不顯著2組銀屑病患者在年齡、性別構(gòu)成、BMI、病程、ESR和CRP無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 益賽普治療臨床療效顯著和不顯著2組銀屑病患者血清 IL-12、IL-17A、IL-23和 TNF-α 水平益賽普治療臨床療效顯著銀屑病組中血清IL-12水平明顯高于療效不顯著組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組中IL-17A、IL-23和TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

3 討論

益賽普是一種可溶性TNF-α受體抗體融合蛋白通常用于治療中重度斑塊型銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。大部分患者都可取得滿意的臨床療效，但有部分患者效果欠佳。本研究根據(jù)益賽普治療臨床療效是否顯著分為2組，2組患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和生物學(xué)特征等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與之前的結(jié)果一致[6]，但BMI結(jié)果與de Groot等[7]的研究不一致，導(dǎo)致這種結(jié)果差異的原因可能是由于病例數(shù)不足、分組方法及研究小組等不同。

表1 益賽普治療臨床療效顯著和不顯著2組銀屑病患者的特征

表2 益賽普治療臨床療效顯著和不顯著2組銀屑病患者血清IL-12、IL-17A、IL-23和TNF-α水平

眾多研究顯示T細(xì)胞，特別是CD4+T輔助細(xì)胞在銀屑病中具有重要的作用[8]。傳統(tǒng)認(rèn)為，Th1細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病中起重要作用。近年來(lái)Th17被認(rèn)為也是銀屑病發(fā)病中的一個(gè)重要因素。為了找出能反應(yīng)益賽普治療臨床療效的指標(biāo)，本研究檢測(cè)由Th1/Th17細(xì)胞分泌或激活的一些細(xì)胞因子如IL-12、IL-17A、IL-23和 TNF-α。IL-12和IL-23具有共同的結(jié)構(gòu)相似性，即共同的P40亞基，其對(duì)于這2個(gè)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)和受體結(jié)合是必需的。IL-12主要由樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在抗原刺激反應(yīng)中產(chǎn)生，其參與促進(jìn)自然T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞，其特征是產(chǎn)生干擾素和TNF-α[9]。銀屑病皮損中IL-12和干擾素基因表達(dá)增加。另外，IL-12也是自然殺傷細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。IL-17A通常由Th17細(xì)胞生成，是IL-17家族的成員，包括 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E 和IL-17F。TNF-α可以由Th1和Th17產(chǎn)生，發(fā)揮強(qiáng)大的促炎效應(yīng)。IL-23是一種由p40和p19子單元組成的特異細(xì)胞因子，其還能促進(jìn)Th17細(xì)胞的生長(zhǎng)，產(chǎn)生IL-17[10-11]。以上這些細(xì)胞因子在銀屑病患者中均表達(dá)增加。本研究中益賽普治療臨床療效顯著組中血清IL-12水平明顯高于臨床療效不顯著組，提示血清IL-12可能是評(píng)估益賽普治療臨床療效的一個(gè)指標(biāo)。

綜上，血清IL-12可能是評(píng)估益賽普治療臨床療效的一個(gè)指標(biāo)，在診療工作中為可以臨床醫(yī)生提供一定的參考。但是，本研究也存在不足之處：樣本量不足，未對(duì)治療后細(xì)胞因子水平進(jìn)行比較等。在以后的工作中，筆者將進(jìn)一步完善研究。