陳佳楠，李 翱

(北京化工大學機電工程學院，北京100029)

0 前言

熱熔擠出技術(HME)是近些年來國際上大力開發(fā)的一種新興藥物制劑技術，通過其制備固體分散體，使藥物以無定形或分子形態(tài)均勻分散在聚合物載體中，可以有效地改善難溶性藥物的溶出度和生物利用度[1-4]。在藥物混合體系中，藥物在聚合物載體中的形態(tài)對混合體系的力學和物化特性有較大的影響，其形態(tài)主要取決于聚合物載體的性質和HME的工藝條件[5-7]。

本文選用難溶性藥物INM為模型藥物，F(xiàn)-68為載體，從雙轉子混合器中INM的熔化相變和混合過程的數(shù)值模擬以及制備F-68/INM固體分散體實驗研究角度，剖析了熱熔擠出過程中INM的熔化和混合機理。

1 INM在F-68中熔化過程的數(shù)值模擬

1.1 幾何模型

雙轉子混合器混煉室及轉子的幾何參數(shù)如表1所示。

表1 雙轉子混合器混煉室及轉子的幾何參數(shù) mm

1.2 有限元模型

INM顆粒在F-68中熔化過程的數(shù)值模擬采用Fluent軟件，其有限元模型如圖1所示，網格數(shù)量為383 780。

圖1 熔化過程的有限元模型Fig.1 Finite element model of melting process

1.3 數(shù)學模型

1.3.1 基本假設

(1)壁面無滑移；

(2)流體不可壓縮；

(3)雷諾數(shù)較小，流體流動近似為層流[8]；

(4)忽略慣性力、重力等體積力；

(5)熔體密度、固液兩相熱導率K和比熱容CP等參數(shù)不隨溫度和流道內物料壓力的變化而變化。

1.3.2 控制方程

連續(xù)性方程：

(1)

動量方程：

(2)

能量方程：

(3)

本文采用Solidfication & Melting模型，基于上述假設，能量方程和動量方程采用二階迎風格式進行離散，采用Second Order進行壓力校正，壓力與速度耦合采用SIMPLE算法。

本構方程：選用INM為模型藥物，通過流變參數(shù)的測定，得到其黏度隨溫度變化規(guī)律如式(4)所示：

(4)

選用F-68為載體，其本構方程采用Cross模型[式(5)]，流變參數(shù)如表2所示。

(5)

式中νf——液相系數(shù)

ρ——密度，m3/kg

p——靜壓力，Pa

g——重力加速度，m/s2

f——黏性力項，N/m

F——表面張力項，N/m

k——熱導率，W/(m·K)

S——源項，當物質完全熔化為液相時，S=0，當物質完全凝固時，S取非常大的數(shù)值

η0——零剪切黏度，Pa·s

λ——松弛時間，s

n——冪律指數(shù)

T——溫度，K

表2 F-68的流變參數(shù)Tab.2 Rheological parameters of F-68

INM和F-68的熱力學參數(shù)如表3所示。

表3 物料的熱力學參數(shù)Tab.3 Thermodynamic parameters of the material

圖2 INM固相顆粒的初始位置Fig.2 Initial position of INM solid particle

1.3.3 邊界條件

設定流道中充滿的F-68熔體初始溫度為165 ℃，如圖2所示，為了便于研究，在流道右半?yún)^(qū)域中心線上，選取轉子頂徑與根徑的平均值位置處放置一個INM固相顆粒，其初始溫度設定為25 ℃；設定混煉室內表面溫度為165 ℃；通過外加UDFs的DEFINE_CG_MOTION(partname,dt,time,dtime)宏，為每個轉子定義一個繞自軸旋轉的角速度，以控制左、右兩轉子的相向旋轉。

1.4 結果與討論

圖3為t=15 s時，不同轉子速比情況下，INM在F-68/INM體系中的質量分數(shù)分布。在此設定當區(qū)域內質量分數(shù)為1時，該區(qū)域內為INM；反之，當區(qū)域內質量分數(shù)為0時，則為F-68。如圖4所示，為了便于分析，過流道中心作一條水平基準線AB，通過分析基準線AB上INM的質量分數(shù)變化(圖5)研究INM顆粒的熔化機理。

由圖3和圖5可知，隨著左、右轉子速比的提高，INM在F-68/INM體系中的分布趨于均勻化。其原因在于，隨著轉子速比的增大，流體的流速加快，能很快將熱量從熱邊界層輸送出去，形成更大的溫度梯度，增大了熱邊界層的傳熱量，進而加快了INM顆粒的熔化進程。

轉速/r·min-1：(a)nl=60，nr=40 (b)nl=60，nr=60 (c)nl=60，nr=80圖3 t=15 s時，不同轉子速比情況下INM的質量分數(shù)分布Fig.3 Mass fraction distribution of INM with different rotor speed ratio at t=15 s

圖4 基準線ABFig.4 Base line AB

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖5 t=15 s時，不同轉子速比情況下，沿基準線AB方向INM的質量分數(shù)分布Fig.5 Mass fraction distribution of INM along the base line AB with different rotor speed ratio at t=15 s

2 INM和F-68混合過程的數(shù)值模擬

2.1 有限元模型

INM和F-68混合過程的數(shù)值模擬采用Polyflow軟件，轉子和流道的有限元模型如圖6所示。

(a)轉子 (b)流道圖6 混合過程的有限元模型Fig.6 Finite element model of the mixing process

2.2 數(shù)學模型

2.2.1 基本假設

(1)熔體在流道中全充滿，壁面無滑移；

(2)流體不可壓縮；

(3)雷諾數(shù)較小，流體流動近似為層流；

(4)忽略慣性力、重力等體積力；

(5)等溫穩(wěn)定流動。

2.2.2 控制方程

連續(xù)性方程：

·ν=0

(6)

動量方程：

-P+·τ=0

(7)

式中ν——速度矢量，m/s

p——壓力，Pa

τ——應力張量，Pa

本構方程：F-68/INM體系采用Cross模型[式(5)]，該物料體系的物性參數(shù)如表4所示。

表4 F-68/INM體系的物性參數(shù)Tab.4 Physical parameters of F-68/INM

2.2.3 邊界條件

流道外表面與混煉室內壁接觸，流體速度為零；流道內表面與轉子接觸，流體速度和同向旋轉的兩轉子轉速相同。

2.3 結果與討論

如圖7和圖8所示為不同轉子速比時，最大混合指數(shù)和最大瞬時混合效率分布，由圖可知，隨著轉子速比的增大，最大混合指數(shù)分布和最大瞬時混合效率分布曲線均向右移動，表明分散、分布混合效果改善。這是由于轉子速比增大，INM顆粒承受的剪切和拉伸取向作用增強，從而使得INM顆粒減小且分布更加均勻。

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖7 不同轉子速比時的最大混合指數(shù)分布Fig.7 Distribution of the maximum mixing index at different rotor speed ratio

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖8 不同轉子速比時的最大瞬時混合效率分布Fig.8 Distribution of the maximum instantaneous mixing efficiency at different rotor speed ratio

3 實驗部分

3.1 主要原料

INM，53-86-1，湖北遠程賽創(chuàng)科技有限公司；

F-68，9003-11-6，陜西正一藥用輔料有限公司。

3.2 主要設備及儀器

雙轉子混合器(圖9)，TRM-46，自行研制；

干法顆粒加熱包覆預處理裝置(圖10)，DPHC-1，自行研制：

平板硫化機，25T，青島嘉瑞橡膠機械有限公司；

掃描電子顯微鏡(SEM)，S-4700，日本Hitachi公司；

紫外分光光度計，Unico UV-2000，天津大學精密儀器廠；

智能藥物溶出儀，RCZ-8A，天津大學精密儀器廠。

1、2—減速電機 3—混合器主體 4—控制箱圖9 雙轉子混合器Fig.9 Twin rotor mixer

1—溫控系統(tǒng) 2—轉動控制系統(tǒng) 3—輥筒式混合機 4—輔助加熱單元 5—聚四氟乙烯罐 6—主動輥 7—從動輥(a)側面視圖 (b)工作原理圖圖10 干法顆粒加熱包覆預處理裝置Fig.10 Dry particle heating coating preparation device

3.3 樣品制備

將INM和F-68按照1∶3的配比分別稱量，采用干法顆粒加熱包覆預處理工藝對其進行預處理，將輔助加熱裝置溫度設定為180 ℃，輥筒轉速設為60 r/min，預處理50 min ，將制備的混合物用密封袋裝好，備用；將雙轉子混合器溫度加熱至設定溫度165 ℃，保溫1 h，將左、右轉子轉向設置為同向，左、右轉速分別為60 r/min和40 r/min、60 r/min和60 r/min、60 r/min和80 r/min。取上述制得的混合物加入混煉室內，保證每次的填充度約為75 %，混合300 s后，制取F-68/INM固體分散體以備后續(xù)檢測。

3.4 性能測試與結構表征

SEM分析：將INM、F-68和F-68/INM分別粘貼于鋁臺表面，表面噴金處理，通過SEM觀察其斷面的微觀結構形態(tài)，加速電壓為3 kV；

體外溶出度分析：在平板硫化機上壓制成10 mm×10 mm×1 mm的薄片，進行體外溶出度測試。

4 結果與討論

4.1 SEM分析

圖11為INM和F-68顆粒的SEM照片，可見INM

顆粒以柱狀的晶體存在，形態(tài)清晰，而載體F-68為不規(guī)則的疏松狀。

(a)INM (b)F-68圖11 INM和F-68顆料的SEM照片F(xiàn)ig.11 SEM of INM and F-68 particles

圖12分別對比了不同轉子速比時，F(xiàn)-68/INM固體分散體的SEM照片，由圖可知，經過熱熔擠出后，在F-68/INM固體分散體中，INM以微細晶體或無定形狀態(tài)均勻分散在載體F-68中。 此外，隨著轉子速比的增大，針狀INM尺寸變小，主要原因是轉子速比提高，可以出色地完成分散和分布混合過程，有利于INM晶核的分散，同時溶解擴散效果增強，INM濃度分布更加均勻，阻礙了INM晶體的生長。

轉速/r·min-1:(a)nl=60，nr=40 (b)nl=60，nr=60 (c)nl=60，nr=80圖12 不同轉子速比時F-68/INM固體分散體的SEM照片F(xiàn)ig.12 SEM of F-68/INM solid dispersions at different rotor speed ratio

4.2 體外溶出度分析

將不同工藝條件下制備的F-68/INM固體分散體分別進行溶出度實驗，采用《中華人民共和國藥典》2010年版中規(guī)定的漿碟法進行測定。圖13為不同轉子速比時，F(xiàn)-68/INM固體分散體中INM體外溶出度曲線，可以看出，隨著轉子速比的增加，INM的溶出度升高，其原因為轉子速比增大，INM在載體F-68中的分布、分散混合和傳質擴散作用均得到增強，INM更多以無定形狀態(tài)分散在F-68中，因此加快了INM的溶出進程。

5 結論

(1)隨著轉子速比的提高，加快了INM的熔化進程，混合區(qū)域內INM的分布愈加均勻；

轉速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖13 不同轉子速比時F-68/INM固體分散體的體外溶出度曲線Fig.13 Dissolution profile of F-68/INM solid dispersion at different rotor speed ratio

(2)轉子速比增大，INM顆粒尺寸減小，最大混合指數(shù)和最大瞬時混合效率增加，分散、分布混合效果改善；

(3)轉子速比提高，INM更多以無定形狀態(tài)分散在F-68中，有利于INM晶核的分散，阻礙了INM晶體的生長，同時加快了INM的溶出進程。