胰腺腺泡細胞癌14例診治分析

孫永亮，蘇治國，楊志英，譚海東，司爽，劉立國，黃笳

（1. 國家衛(wèi)生健康委員會中日友好醫(yī)院 普通外科，北京 100029；2. 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院 整形九科，北京 100144）

胰腺腺泡細胞癌（pancreatic acellular carcinoma，PACC）是一種罕見的胰腺上皮源性惡性腫瘤，僅占所有胰腺惡性腫瘤的1%左右[1]。本病由Bemer于1908年首次報道，由于發(fā)病率較低，國內外關于本病的報道較少。本研究回顧性分析1997年1月—2017年1月中日友好醫(yī)院普外科收治胰腺腺泡細胞癌，并結合國內外文獻，對其臨床病理特點、治療、預后等進行分析，探討其診治策略。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究共納入14例胰腺腺泡細胞癌患者，均經手術病理證實。其中男10例，女4例；年齡19～76歲，平均（51.6±15.6）歲?；颊吲R床表現為腹痛7例，黃疸3例，惡心嘔吐1例，腹部包塊1例，無癥狀體檢發(fā)現者2例。術前腫瘤標記物檢查中，5例CA199升高，1例CEA增高，1例AFP增高，無2種及以上腫瘤標記物同時升高患者。所有患者均行增強CT或MRI檢查，腫瘤直徑0.6～20 cm，平均（9.4±5.2）cm。腫瘤位于胰體尾部10例（64%），胰頭部3例，鉤突部1例。所有患者術前穿刺病理或術中冷凍病理均未能準確診斷胰腺腺泡細胞癌。

1.2 手術及術后治療

14例患者中9例獲得R0切除，其中5例行胰體尾+脾切除術，2例行胰十二指腸切除術（Whipple術），1例行胰體尾+脾+肝腫物切除術，術后均未行輔助化療；1例腫瘤巨大侵犯全胃而行胰體尾+脾+全胃切除+食管空腸Roux-en-y吻合術，術后予8療程化療（方案為：奧沙利鉑150 mg，第1天+替吉奧40 mg，2次/d，第1天至第14天，3周重復）。

未獲得R0切除的5例患者中，1例因病變范圍廣泛，僅行胰腺活檢，術后予吉西他濱1.6 g化療；其余4例接受手術的患者中，1例早期患者因伴多發(fā)肝轉移，行胰體尾+脾切除術，術后予以腸系膜上動脈及肝動脈灌注化療（方案為：氟尿嘧啶1.0 g+表阿霉素30 mg+絲裂霉素10 mg）；1例行胰十二指腸切除+肝腫物活檢（術后病理證實為胰腺腺泡細胞癌伴肝轉移），術后輔助化療（方案為：吉西他濱1.2 g+氟尿嘧啶500 mg）；1例因腫瘤包繞腸系膜上血管，切除困難，僅行胃腸、膽腸吻合術以改善癥狀；1例因腫瘤侵犯腸系膜血管而行十二指腸橫斷+胃空腸吻合、膽囊切除、結腸部分切除、十二指腸造瘺術以改善癥狀。

1.3 術后隨訪

所有患者均結合門診復查、住院病歷、電話隨訪，患者隨訪至2017年12月。生存時間定義為從確診到末次隨訪或死亡的時間。有完整病例資料及隨訪結果者11例，另3例早期患者失訪。無明確死亡時間的患者，以末次隨訪記為生存時間。

2 結 果

2.1 手術情況

獲得R0切除的9名患者手術時間180～420 min，平均（275±78.7）min；術中出血量100～1 600 mL，平均（925±484.1）mL；輸懸浮紅細胞0～4 IU，平均（2±1.9）IU；輸血漿0～800 mL，平均（314.3±299.7）mL。接受姑息性切除的4例患者手術時間270～480 min，平均（390±76.4）min；術中出血量100～4 000 mL，平均（1 525±1 475.4）mL；輸懸浮紅細胞0～8 IU，平均（5±3.3）IU；輸血漿0～1 600 mL，平均（700±591.6）mL。

2.2 術后并發(fā)癥

本組患者無圍手術期死亡。術后并發(fā)癥：5例胰瘺，4例A級，1例B級經腹腔穿刺引流后痊愈；1例胃排空障礙，2例消化道出血，均保守治療后痊愈。

2.3 術后病理

所有患者均經術后病理證實為胰腺腺泡細胞癌。14例患者中10例行免疫組化，10例α-抗胰蛋白酶、α-抗糜蛋白酶均為陽性（10/10，100%）；5例患者行細胞角蛋白（AEl/AE3）檢測，均呈陽性（5/5，100%）；8例患者行人嗜鉻蛋白A（CgA）檢測，僅1例呈陽性（1/8，12.5%）。

2.4 隨訪與預后

獲得R0切除的9例患者（1例失訪），生存時間為11～83個月，平均（32.0±25.6）個月；包括1例2011年1月手術患者，至末次隨訪未發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移征象；另外1例伴有肝轉移的患者術后生存時間也達到了45個月。而未獲得R0切除的5例患者（2例失訪），生存時間僅為3～5個月，平均（4.0±0.8）個月。14例患者的臨床資料與隨訪結果見表1。

表1 14例胰腺腺泡細胞癌的臨床與隨訪資料Table 1 The clinical and follow-up data of the 14 patients with pancreatic acinar cell carcinoma

3 討 論

胰腺腺泡細胞癌是一種罕見的胰腺外分泌腺惡性腫瘤，因其發(fā)病率較低，大部分關于該病的研究報道僅限于小規(guī)模病例的回顧性分析或個案報道，其臨床特點、治療方法等尚有待進一步研究。對于胰腺腺泡細胞癌患者的發(fā)病年齡，Toll等[12]報道該病發(fā)病較晚，平均年齡為6 2歲左右。而Wisnoski等[3]通過對SEER數據庫的分析發(fā)現胰腺腺泡細胞癌的發(fā)病年齡低于導管細胞癌（56歲vs.70歲）；郭俊超等[4]也發(fā)現該病發(fā)病年齡相對年輕，僅47.8歲。本組患者發(fā)病年齡平均52歲，與上述報道相近。本組患者中有1例19歲的胰腺腺泡細胞癌患者，之前亦有關于兒童與青少年患該病的報道[5]。胰腺腺泡細胞癌患者以男性較為多見，男女之比約為2～3:1[6-8]，本組男性占71.4%，與之前報道相似。

胰腺腺泡細胞癌患者通常無典型的臨床癥狀，主要表現為腹痛腹脹、體質量減輕、黃疸、惡心嘔吐等非特異性癥狀。本組14名患者中7例表現為腹痛，占總數的50%，與Raman等[2]、Tian等[9]所報道相符。而Chaudhary等[10]報道胰腺腺泡細胞癌患者最常見的臨床癥狀為體質量減輕（約占所有臨床表現的52%）。另外，胰腺腺泡細胞癌因腫瘤較少直接侵犯膽管，黃疸出現率較低或者出現較晚[4]，本組僅有1例胰頭部7 cm腫瘤出現黃疸癥狀。有報道稱胰腺腺泡細胞癌的患者由于腫瘤分泌過多脂肪酶入血，可出現特征性的臨床表現：脂肪酶分泌過多綜合征[1]，表現為發(fā)熱、關節(jié)痛和脂肪壞死等。但此癥狀發(fā)生率較低，本組患者亦無1例有此表現。

胰腺腺泡細胞癌可發(fā)生于胰腺各個部位，之前有報道稱該腫瘤傾向于發(fā)生在胰頭部[11-12]，但結合最近的報道，未表明該腫瘤有明顯的胰腺部位傾向性[9,13-14]。本組患者中腫瘤位于胰體尾部10例，占所有患者的71.4%。胰腺腺泡細胞癌的體積一般較大，平均體積為8～10 cm[2,15]，本組患者腫瘤長徑平均為10.3 cm，最大者達20 cm；該特點可與其他胰腺腫瘤相鑒別，對于胰頭部腫瘤體積較大而無黃疸癥狀的患者，應想到胰腺腺泡細胞癌的可能。胰腺腺泡細胞癌患者的影像學檢查顯示，腫瘤大多呈橢圓或不規(guī)則形的腫塊，與胰腺導管細胞癌相比，該腫瘤邊界較為清楚，有完整或部分包膜[9-10,15]。腫瘤一般密度不均勻，瘤內的低密度灶可能為乏血供組織或壞死灶（可能為腺泡細胞來源的癌細胞分泌的胰酶導致組織壞死引起），而胰腺導管細胞癌一般呈實性腫塊，無中央壞死形成[9]。

病理方面，胰腺腺泡細胞癌大多境界清楚，有完整或部分包膜，切面呈均勻的粉紅色或灰褐色，質脆，可見到出血、壞死及囊性變。鏡下見腫瘤多數富于細胞，間質較少，缺乏導管腺癌所致的反應性間質增生[16]；腫瘤細胞呈實體狀、腺泡狀或小梁狀排列，細胞胞質相對豐富，核圓，核仁明顯，核分裂像常見[12]。除了較為常見的胰腺導管細胞癌，胰腺腺泡細胞癌還需與胰腺內分泌腫瘤、實性-假乳頭狀腫瘤與腺泡-內分泌混合型腫瘤等相鑒別[11]；其中胰腺內分泌腫瘤形態(tài)結構與胰腺腺泡細胞癌頗為相似，腫瘤細胞均呈實性片狀、腺泡狀或小梁狀排列。但胰腺內分泌腫瘤具有典型的“胡椒鹽”樣改變，且核仁清楚，細胞沒有顯著異型，多為良性腫瘤[16]。本組術前活檢及術中病理均未能準確診斷，可見其在病理診斷上存在一定的難度。

免疫組化檢測是區(qū)分胰腺腺泡細胞癌與其他胰腺腫瘤極為重要的方法，幾乎所有胰腺腺泡細胞 癌 抗 胰 蛋 白 酶 染 色 陽 性[17-18]。 有 研 究[11,15,19]稱抗糜蛋白酶、脂肪酶及淀粉酶在胰腺腺泡細胞癌中也有較高表達；本組患者10例查抗胰蛋白酶染色，陽性率100%，但未行脂肪酶及淀粉酶染色。另外，本組患者10例α-抗糜蛋白酶、5例行AEl/AE3檢測，均呈陽性。

胰腺腺泡細胞癌以手術切除為首選的治療方式，配合化療、放療等綜合治療可顯著改善患者預后[20-23]。該腫瘤尚無理想的統(tǒng)一化療方案[24-25]，有胰腺腺泡細胞癌伴多發(fā)肝轉移無法行R0手術切除而使用Folfirinox化療取得良好效果的個案報道[26]，本中心近期對于胰腺癌肝轉移的患者采用Folfirinox新輔助轉化治療，亦取得較滿意的治療效果。胰腺腺泡細胞癌的預后明顯優(yōu)于導管腺癌。Wisnoski等[3]將SEER中672例胰腺腺泡細胞癌和58 526例胰腺導管腺癌的治療效果進行比較分析，發(fā)現胰腺腺泡細胞癌的5年總體生存率為42.8%，遠高于導管腺癌的3.8%；其中，手術切除的胰腺腺泡細胞癌患者的5年生存率為72%，而即便未能手術切除者，其5年生存率也高達22%，遠較胰腺導管腺癌的預后理想。Lowery等[7]報道的40例胰腺腺泡細胞癌患者中，腫瘤局限可行R0切除的患者術后中位生存時間高達56.9個月，而伴有遠處轉移未能手術切除者中位生存時間也達到了19.6個月。本組獲得R0切除的9名患者，平均生存時間達32.0個月，預后遠較導管腺癌好（甚至伴有肝轉移者）。而未能行R0切除的患者中，雖然3例接受了不規(guī)范的輔助化療，預后依然較差。本組患者預后相對于國外報道差，主要原因為跨越20年時間，R0切除率低，治療方案差異較大，且R0切除者僅有1例行術后輔助化療，輔助支持治療不夠嚴重影響本組患者的預后。

隨著對本病認識的加深與治療經驗的積累，發(fā)現對于胰腺腺泡細胞癌患者，應采取積極的手術態(tài)度，對于伴有肝轉移的患者，如能達到R0切除，也應盡量予以手術治療，術后應予以規(guī)范的輔助化療。對于手術切除后或無法行R0切除的患者，Folfirinox方案可能為較好的選擇。