晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

劉玉山 劉連珍

【摘 要】非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約占肺癌總數(shù)的85%，并可進(jìn)一步分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等。隨著肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來，NSCLC又被分為驅(qū)動(dòng)基因陽性和驅(qū)動(dòng)基因陰性2種類型。目前對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC患者，鉑類為基礎(chǔ)的化療方案仍是治療的基準(zhǔn)；抗血管藥物也逐漸成為肺癌治療的重要手段。而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC患者，除標(biāo)準(zhǔn)的1代EGFR-TKI、ALK-TKI等藥物外，目前已經(jīng)發(fā)展出第2、3代藥物用于一線或耐藥后的治療。針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抑制劑成為NSCLC治療的新方向。文中總結(jié)了近年來晚期NSCLC化療、抗血管治療、靶向治療、免疫治療領(lǐng)域的新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；化療；靶向治療；抗血管治療；免疫療法

【中圖分類號(hào)】 R967

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）08-294-01

眾所周知，無論國內(nèi)還是全球范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率都很高，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在其組織分型中所占比例高達(dá)85%。對(duì)于早期和局限性病變一般選擇手術(shù)切除，但是由于NSCLC患者確診時(shí)多已處于晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著對(duì)晚期NSCLC治療的深入研究，化療、靶向治療以及免疫治療都在不斷發(fā)展。本文就從以下幾個(gè)方面進(jìn)行介紹。

1 晚期非小細(xì)胞肺癌化療

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌患者，鉑類為基礎(chǔ)的化療方案仍是治療的基礎(chǔ)，其有效率為25%～30%，中位生存期8～12個(gè)月，1年生存率為40%。除一線化療以外，維持治療及二線化療方案進(jìn)一步改善了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的結(jié)局[2-3]。近年來，隨著化療藥物的發(fā)展，尤其是培美曲賽等新型化療藥物的問世提高了非鱗NSCLC治療的有效率，并改善了患者的生存和生活質(zhì)量。在肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代，對(duì)于精準(zhǔn)化療方法的探索一直沒有止步；但至今個(gè)體化化療仍未走出困境，以ERCC1、RRM1、B-tublin等作為耐藥基因指導(dǎo)化療的臨床研究大多數(shù)以失敗告終。盡管如此，近年來在精準(zhǔn)化療的道路上仍在進(jìn)行不懈的探索。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是腫瘤患者血液中游離的來自腫瘤的DNA。ctDNA的絕對(duì)量和腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，故可用于檢測(cè)化療的治療效果。對(duì)FASTACT-2試驗(yàn)中的部分患者EGFR-ctDNA進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，研究者發(fā)現(xiàn)接受吉西他濱/順鉑加安慰劑患者EGFR-ctDNA水平出現(xiàn)先降低后增高的趨勢(shì)[4]。此外，也有研究利用ctDNA檢測(cè)KRAS突變負(fù)荷，從而監(jiān)測(cè)接受化療的非小細(xì)胞患者療效變化。抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）由強(qiáng)細(xì)胞毒性的化療藥物通過鏈接物與單抗偶聯(lián)形成，具有高效低毒性的特點(diǎn)，兼具小分子藥物的強(qiáng)殺傷性和單抗高度的靶向性，可精確地將化療藥物導(dǎo)航至腫瘤細(xì)胞，在最近十年獲得了迅速發(fā)展，其高度特異性決定了ADC藥物相比傳統(tǒng)化療藥物具有更大的安全治療窗。ADC藥物的單抗部分決定了藥物靶向的癌種，如靶向小細(xì)胞癌的CD56，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的NaPi2b等。腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳導(dǎo)蛋白-2（Trop-2）在多數(shù)實(shí)體瘤中高表達(dá)。近期，一項(xiàng)單臂、多中心試驗(yàn)研究了Trop-2ADC藥物SacituzumabGovitecan治療NSCLC患者的療效，主要終末指標(biāo)設(shè)定為安全性和客觀反應(yīng)率，次要終末指標(biāo)為無進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間。54例標(biāo)準(zhǔn)治療失?。ò庖咧委熯M(jìn)展）患者入組，客觀反應(yīng)率為19%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月，從而提示NSCLC精準(zhǔn)化療未來可期，但道路曲折。

2 靶向治療

EGFR-TKI為NSCLC靶向治療研究揭開了序幕。EGFR-TKI通過競(jìng)爭(zhēng)EGFR細(xì)胞內(nèi)激酶的催化位點(diǎn)，從而阻斷EGFR激酶的活性，干擾細(xì)胞的異常增殖，最終促進(jìn)凋亡。其中吉非替尼對(duì)于晚期NSCLC基因突變者療效顯著。且在之后的OPTIMAL[13]中再次證實(shí)厄洛替尼的效果。隨著人們研究的不斷深入，阿法替尼作為第二代EGFR-TKI，在進(jìn)行的LUX-LUNG3和LUX-LUNG6的研究中發(fā)現(xiàn)，阿法替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療方案比較，可顯著改善患者OS，其中EGFRDel19突變的患者更加明顯，且發(fā)現(xiàn)這種結(jié)果在L585R和Del19不同的突變類型中存在區(qū)別，因此應(yīng)對(duì)于不同的人群做出分層分析。目前對(duì)于靶向治療的研究多集中在肺腺癌上，對(duì)肺鱗癌的研究相對(duì)較少，Goss在2014年召開的ESMO會(huì)議上做出了關(guān)于LUX-LUNG8的研究報(bào)道。此次試驗(yàn)主要比較晚期鱗癌對(duì)不同靶向藥物的療效。結(jié)果提示，在一線化療方案進(jìn)展后的晚期鱗癌患者中，阿法替尼與厄洛替尼相比，更能顯著降低患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。肺癌靶向治療的另一進(jìn)展是2007年在NSCLC中發(fā)現(xiàn)棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK），在2014年ASCO會(huì)議上公布的在ALK陽性的非鱗狀NSCLC中，克唑替尼和一線化療相比優(yōu)勢(shì)明顯。有研究顯示：無論是否存在ALK耐藥突變，色瑞替尼均有效，F(xiàn)DA鑒于此，于2014年批準(zhǔn)其上市，應(yīng)用于對(duì)克唑替尼耐藥患者的治療。然而，依然需要大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來支持其確切的效果。

3 抗血管治療

肺癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤新生血管生成。以新生血管為靶點(diǎn)，抑制腫瘤血管形成的治療策略已成為肺癌輔助治療的重要手段之一。早在2006年公布的E4599臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)就確立了抗血管治療用于歐美非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的地位。研究者主要納入初治的晚期或復(fù)發(fā)性非鱗癌為主的非小細(xì)胞肺癌患者，分別給予卡鉑加紫杉醇方案化療以及化療聯(lián)合貝伐單抗治療，貝伐單抗組患者中位生存期相比化療組延長2個(gè)月（P=0.003）。首個(gè)針對(duì)中國肺癌患者的Ⅲ期臨床研究（Beyond）證實(shí)了貝伐單抗聯(lián)合鉑類化療為基礎(chǔ)的一線治療，能使中國非鱗非小細(xì)胞肺癌患者顯著獲益。貝伐單抗聯(lián)合治療組和化療組的中位無進(jìn)展生存期分別為9.2和6.5個(gè)月（P<0.001），總生存期分別為24.3和17.7個(gè)月（P=0.0154）。這些研究結(jié)果奠定了抗血管治療在晚期NSCLC治療中不可或缺的地位。

4 總結(jié)與展望

隨著靶向治療及免疫治療的發(fā)展，晚期非小細(xì)胞患者的治療策略由傳統(tǒng)的化療迎來了個(gè)體化精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。對(duì)于肺癌患者，基因突變的檢測(cè)尤為重要，包括EGFR、ALK、ROS1及新出現(xiàn)的治療靶點(diǎn)，如BRAFV600E等。第3代TKI奧希替尼已推薦用于EGFR突變患者一線治療，值得進(jìn)一步關(guān)注。PD-L1的表達(dá)也應(yīng)成為免疫治療療效預(yù)測(cè)的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，其他如腫瘤突變負(fù)荷、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤等提供了有益的補(bǔ)充。一線治療的選擇基于患者的基因突變譜及PD-L1表達(dá)，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者仍然以含鉑兩藥化療為主，驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者可采用靶向治療，PD-L1表達(dá)陽性（>50%）的患者PD-1/PD-L1單抗治療。二線、三線治療可考慮化療、聯(lián)合治療或免疫治療。新型治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，尤其是免疫治療相關(guān)的靶點(diǎn)，如抗TIM-3、LAG-3、TIGHT等，有可能為肺癌精準(zhǔn)治療帶來新的希望?；谝后w活檢的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有助于篩選獲益最大化的特定患者。

參考文獻(xiàn)

[1] ReckM，RabeKF.PrecisionDiagnosisandTreatmentforAdvancedNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed，2017，377（9）：849-861.