伍 彬，尚偉鋒，董駿武，蔡 源?

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.武漢市第四醫(yī)院 腎病風(fēng)濕科，湖北 武漢 430030）

藥物熱是使用某種或者多種藥物直接或者間接引起的發(fā)熱。其診斷較為困難，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。許多藥物可引起藥物熱，左甲狀腺素鈉片引起的藥物熱比較少見(jiàn)，經(jīng)PubMed和中國(guó)知網(wǎng)等檢索，左甲狀腺素片引起的藥物熱目前只有1例報(bào)道［1］。本文通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師及藥師對(duì)左甲狀腺素鈉片引起藥物熱的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，79歲，因“發(fā)現(xiàn)血肌酐升高1年余，雙下肢水腫1周”于2017年5月27日入院?；颊哂?年前因慢性阻塞性肺病并肺部感染于武漢市第四醫(yī)院呼吸科住院治療，期間查血肌酐283.2 μmol∕L，考慮慢性腎臟病，給予藥用炭片（5片∕次，tid）降肌酐治療9 d，復(fù)查血肌酐 190 μmol∕L，出院后患者繼續(xù)口服藥用炭片（5片∕次，tid）降肌酐治療，2016年2月23日在院門(mén)診復(fù)查血肌酐 201.2 μmol∕L，加用羥苯磺酸鈣（1片∕次，bid）、百令膠囊（2粒∕次，tid）、復(fù)方α酮酸（4片∕次，tid）口服治療至今。期間多次于該院門(mén)診復(fù)診及腎病科住院治療，血肌酐值波動(dòng)在140.7～201.2 μmol∕L。1周前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢輕度凹陷性水腫，朝輕暮重，逐漸加重，再次就診于該院，門(mén)診以“慢性腎臟病”收入腎病內(nèi)科。既往史：有高血壓病史10余年，血壓最高190∕90 mmHg，長(zhǎng)期口服硝苯地平緩釋片（1片∕次，qd）降壓治療，血壓控制不詳；慢性阻塞性肺病病史10余年，長(zhǎng)期吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（1吸∕次，bid）、口服多索茶堿片（1片∕次，qn）治療，癥狀控制可；吸煙史40余年，2包∕d，戒煙半年余；否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。

入院查體：T：36.5 ℃，P：72次∕min，R：18次∕分，BP：140∕80 mmHg，神清，顏面部輕度水腫，雙下肢輕度凹陷性水腫，余查體未見(jiàn)明顯異常。

表1 患者輔助檢查結(jié)果Tab.1 Auxiliary examination results of the patient

輔助檢查：尿常規(guī)：尿蛋白3+；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.99×109∕L，中性粒細(xì)胞比率79.20%，淋巴細(xì)胞比率 14.40%，嗜酸性粒細(xì)胞比率 0.20%；肝腎功能：尿素氮 16.32 mmol∕L，肌酐 147.2 μmol∕L，尿酸469 μmol∕L，腎小球?yàn)V過(guò)率 42.49 mL∕min，白蛋白 36.3 g∕L ；甲狀旁腺素 251.60 pg∕mL；甲狀腺功能：游離三碘甲腺原氨酸 0.34 pg∕mL，游離甲狀腺素 0.51 ng∕dL，超敏促甲狀腺素 5.801 μIU∕mL，抗甲狀腺球蛋白357.00 IU∕mL，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶 ＞1 300.00 IU∕mL；24 h尿蛋白 1.43 g；雙腎、輸尿管彩超：雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性病變；左腎囊腫；右腎中-重度積水；右側(cè)輸尿管上段擴(kuò)張。甲狀腺彩超：甲狀腺右葉低回聲團(tuán)。胸部CT：肺氣腫，雙肺間質(zhì)性病變，雙上肺纖維灶；雙側(cè)胸膜增厚；泌尿系CT：①右腎萎縮，左腎多發(fā)囊腫；②右腎積水可能，右腎盂旁囊腫待排；③右腎點(diǎn)狀小結(jié)石。腎動(dòng)態(tài)顯像：①右腎未見(jiàn)明顯血流灌注及腎小球?yàn)V過(guò)功能；②左腎位置、大小及血流灌注正常，左腎GFR為24.8 mL∕min，腎盂腎盞排泄稍滯留。目前診斷：①慢性腎臟病3b期；②右腎中重度積水；③高血壓病3級(jí)，極高危；④慢性阻塞性肺病；⑤甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺功能減退。給予硝苯地平緩釋片（1片∕次，qd）降壓，羥苯磺酸鈣（1片∕次，bid）、百令膠囊（2粒∕次，tid）、復(fù)方α酮酸（4片∕次，tid）、藥用炭片（5片∕次，tid）護(hù)腎降肌酐，沙美特羅替卡松粉吸入劑（1吸∕次，bid）、多索茶堿片（1片∕次，qn）控制COPD癥狀等對(duì)癥治療。2017年5月28日住院期間發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺功能減退，加用左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克藥業(yè)公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140052，批號(hào)：225142；半片∕次，qd）口服補(bǔ)充甲狀腺激素治療。2017年6月10日患者突然出現(xiàn)低熱，體溫37.5℃，給予連花清瘟膠囊（4粒∕次，tid）口服治療，3 d后出現(xiàn)高熱，體溫39.0℃，加用抗感染（頭孢西丁鈉（2.0 g，q12靜滴）后改為頭孢哌酮舒巴坦鈉（3.0 g，q12靜滴））、化痰（鹽酸氨溴索注射液30 mg，bid靜滴）、擴(kuò)張支氣管（多索茶堿注射液100 mg靜滴）、霧化吸入（沙丁胺醇2 mL）治療，同時(shí)查血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、降鈣素原均為陰性，真菌（1-3）-β-D葡聚糖 12.00 pg∕mL；復(fù)查尿常規(guī)、胸部CT、血常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常（表1），患者體溫?zé)o明顯下降，體溫變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1，心率變化趨勢(shì)見(jiàn)表2?？紤]為左甲狀腺素鈉片引起的藥物熱可能性大，停用左甲狀腺素鈉片、抗感染藥物及其他靜脈輸液藥物，靜滴5 mg地塞米松1次，體溫降至正常，患者右腎中重度積水，建議患者行經(jīng)皮右腎穿刺造瘺引流術(shù)，患者及家屬拒絕行手術(shù)治療，體溫正常第5天患者要求出院，出院1周后電話(huà)隨訪(fǎng)患者，患者訴未再出現(xiàn)發(fā)熱。

圖1 患者每日最高體溫變化趨勢(shì)圖Fig.1 Trend and change of daily maximum temperature of the patient

表2 患者最高體溫時(shí)理論心率與實(shí)際心率Tab.2 Theoretical and actual heart rate when the patient has maximum temperature

2 討論

藥物熱是臨床常見(jiàn)的藥源性疾病，屬于藥物不良反應(yīng)。在美國(guó)，住院病人藥物不良反應(yīng)發(fā)生率約為10%～15%［2］，其中藥物熱3%～5%［3-4］。許多藥物都可引起藥物熱［5］。不同的藥物在給藥后到發(fā)生藥物熱之間的時(shí)間有明顯的差別。但是，大部分藥物藥物熱的中位時(shí)間是7～10 d［1，4，6］。藥物熱有各種各樣的熱型，其中以消耗熱最常見(jiàn)［4］。體溫的波動(dòng)范圍也較大，多在38.8～40.0℃［7］。藥物熱的發(fā)病機(jī)制可能與以下5種因素有關(guān)：①改變體溫調(diào)節(jié)機(jī)制；②給藥方式有關(guān)的藥物熱；③藥理作用相關(guān)的發(fā)熱；④特異質(zhì)反應(yīng)；⑤過(guò)敏反應(yīng)等［8］。藥物熱的診斷應(yīng)該根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，藥物治療和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合判斷。診斷的前提是患者的發(fā)熱不能用其他病因解釋。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是：停藥后發(fā)熱停止，再次給藥后發(fā)熱復(fù)發(fā)，但這種方法由于危險(xiǎn)性較高，應(yīng)避免［8］。實(shí)驗(yàn)室檢查也可提示藥物熱：白細(xì)胞增多伴或不伴中性粒細(xì)胞核左移；嗜酸性粒細(xì)胞增多；血沉以40～60 mm∕h最常見(jiàn)；肝轉(zhuǎn)氨酶升高，但通常不超過(guò)正常值上限的2倍；乳酸脫氫酶也可升高［1，8-10］。另外，相對(duì)心動(dòng)過(guò)緩也提示藥物熱［8，11］。治療只需停用可疑藥物即可［12-13］。

本例患者在口服藥物治療第14天出現(xiàn)低熱，后發(fā)展為高熱，除了左甲狀腺素鈉片為本次入院新加藥物之外，其他口服藥物均為患者長(zhǎng)期口服藥物，可排除其他口服藥物引起的藥物熱?？垢腥舅幬锛捌渌o脈輸液藥物是在患者發(fā)熱之后應(yīng)用的，引起藥物熱的可能性也較小。停用左甲狀腺素鈉片、其他抗感染及靜脈輸液藥物后患者發(fā)熱立即停止?；颊咄Ｋ幥霸邢l(fā)作，給予5 mg地塞米松靜滴1次，72 h后仍無(wú)發(fā)熱，可以排除地塞米松退熱。患者發(fā)熱多在午后及晚上，為消耗熱型，體溫多在38.5℃左右，存在相對(duì)心動(dòng)過(guò)緩（表2），這些均提示為藥物熱。另外，根據(jù)患者檢查結(jié)果可排除惡性腫瘤、血栓栓塞性疾病、腦血管意外、膠原血管疾病、急性痛風(fēng)、手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等引起的發(fā)熱。綜上所述，考慮患者發(fā)熱為左甲狀腺素鈉片引起的藥物熱。值得一提的是患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，嗜酸性粒細(xì)胞減少，說(shuō)明這些指標(biāo)并無(wú)特異性［14］。

1986年曾有1例左甲狀腺素鈉片引起的藥物熱報(bào)道［1］，此后一直沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。左甲狀腺素鈉片可以通過(guò)促進(jìn)代謝速率，直接增加熱量引起發(fā)熱，希望本文可以提高臨床醫(yī)師及藥師對(duì)左甲狀腺素鈉片引起的藥物熱的警惕性。