黃 杰，薛錦香，周少雄

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東佛山 528000;2.廣東醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院,廣東東莞 523808; 3.廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)中心，廣東佛山 528000)

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2016年全球因腦血管疾病死亡的人數(shù)在全球疾病死亡人數(shù)中排第3位，腦血栓形成是腦血管疾病發(fā)病的主要因素之一，多見于中老年人群，約占急性腦血管疾病的70%[1]。腦血栓是一類由多種因素共同作用的復(fù)雜疾病，目前國(guó)內(nèi)外還沒有確切的早期快速診斷方法，第一時(shí)間通過常規(guī)影像學(xué)檢查往往是陰性[2]。也沒有明確的先兆癥狀，多數(shù)表現(xiàn)為頭痛、頭暈、抽搐、肢體無力等[3]。腦血栓形成作為當(dāng)今研究腦血管病的熱點(diǎn)，正逐步成為研究的重點(diǎn)。其中年齡、血壓、血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PLA2)及Hcy水平等指標(biāo)與腦血栓形成密切相關(guān)[4-5]，本文通過繪制ROC曲線，評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)的診斷效能，并采用Fisher判別分析建立函數(shù)鑒別模型，探討其在早期腦血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2017年4月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和外科門診就診的患者，符合頭痛、頭暈、抽搐、肢體無力、不自主運(yùn)動(dòng)、感覺或視力視野障礙、失語(yǔ)、行走不穩(wěn)、眩暈、突發(fā)昏迷、記憶力或判斷力下降等癥狀。通過病史、癥狀和體查擬診為疑似早期腦血栓患者共277例進(jìn)行追蹤研究調(diào)查。再采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)將疑似患者確診分為腦血栓組(186例)和非腦血栓組(91例)，均由影像學(xué)(CT、MRI)證實(shí)。腦血栓診斷金標(biāo)準(zhǔn)參照1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)(各類腦血管病診斷要點(diǎn))[6]并修改。腦血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)常于安靜狀態(tài)下發(fā)病；(2)大多數(shù)無明顯頭痛和嘔吐；(3)發(fā)病可較緩慢，多逐漸進(jìn)展，或呈階段性進(jìn)行，多與腦動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，也可見于動(dòng)脈炎、血液病等；(4)一般發(fā)病后1～2 d內(nèi)意識(shí)清楚或輕度障礙；(5)有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和(或)椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀和體征；(6)腰穿腦脊液一般不應(yīng)含血；(7)CT、MRI或血管造影檢查發(fā)現(xiàn)腦血栓栓塞部位。

1.2方法 血壓的測(cè)量以發(fā)病前期連續(xù)3 d的血壓平均值作為觀察血壓。研究對(duì)象于清晨空腹抽取靜脈血置于2 mL分離膠管中，分離膠管輕輕顛倒混勻3次,標(biāo)本2 h內(nèi)離心(3 000 r/min，10 min),分離血清置于子彈頭塑料管內(nèi)，并放入-20 ℃冰箱保存待測(cè)。血清Lp-PLA2測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法，檢測(cè)試劑盒由天津康爾克生物科技有限公司提供；血清Hcy檢測(cè)使用全自動(dòng)生化分析儀(Olympus AU5400)，檢測(cè)試劑采用寧波瑞源生物Hcy試劑盒，方法采用循環(huán)酶法。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，檢驗(yàn)過程嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(SOP)文件進(jìn)行，對(duì)儀器進(jìn)行定標(biāo)，并作好室內(nèi)質(zhì)控。

2 結(jié) 果

2.1腦血栓組與非腦血栓組年齡、血壓、血清Lp-PLA2及Hcy水平測(cè)定結(jié)果的比較 采用獨(dú)立標(biāo)本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示年齡、收縮壓、血清Lp-PLA2及血清Hcy水平在腦血栓組與非腦血栓組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而舒張壓在腦血栓組與非腦血栓組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)早期腦血栓形成的診斷價(jià)值 4個(gè)指標(biāo)中Hcy指標(biāo)ROC曲線下面積(AUC)最大，其次是年齡，收縮壓、 Lp-PLA2，見表2。

2.3建立函數(shù)模型 運(yùn)用Fisher分析方法，將年齡、收縮壓、血清Lp-PLA2及Hcy水平等參數(shù)構(gòu)建Fisher判別函數(shù)鑒別診斷模型，該判別函數(shù)鑒別診斷模型如下：

F(腦血栓)=0.368X1+0.272X2+0.077X3+0.723X4-46.493

F(非腦血栓)=0.290X1+0.249X2+0.066X3+0.448X4-33.352

公式中： X1代表年齡、X2代表收縮壓、X3代表血清Lp-PLA2、X4代表血清Hcy

回代性檢驗(yàn)將每位研究對(duì)象所取得的4個(gè)參數(shù)分別代入上述函數(shù)F(腦血栓)和F(非腦血栓)。計(jì)算結(jié)果進(jìn)行比較，如果F(腦血栓)>F(非腦血栓)，則患者歸屬于腦血栓組，反之則屬于非腦血栓組。通過回代相應(yīng)參數(shù)對(duì)是否患有腦血栓進(jìn)行預(yù)測(cè)分組，與 CT 或者 MRI 結(jié)果分組相比較，該判別函數(shù)模型鑒別診斷腦血栓形成的靈敏度為85.70%，特異度為84.80%，準(zhǔn)確度為85.10%。

2.4單一診斷指標(biāo)及Fisher判別模型對(duì)腦血栓形成的診斷價(jià)值比較Fisher判別分析方法的各項(xiàng)價(jià)值參數(shù)均高于單一指標(biāo)，見表3。

表1 腦血栓組和非腦血栓組4個(gè)診斷指標(biāo)的比較±s)

a：P<0.05,與非腦血栓組比較

圖1 各指標(biāo)ROC曲線

項(xiàng)目AUCSDPYouden指數(shù)年齡0.7380.038<0.0565.5歲收縮壓0.6860.041<0.05143.5 mm HgLp-PLA20.6600.042<0.05175.5 ng/mLHcy0.8680.026<0.0514.0 μmol/L

表3 診斷腦血栓形成的相關(guān)價(jià)值參數(shù)(%)

3 討 論

在本研究的4個(gè)指標(biāo)中，對(duì)早期腦血栓形成最具診斷價(jià)值的是血清Hcy水平，其次是年齡、收縮壓、血清Lp-PLA2。由對(duì)腦血栓組和非腦血栓組Hcy 統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果分析可知，Hcy是早期腦血栓形成的危險(xiǎn)因素[7]，而且對(duì)于診斷腦血栓的價(jià)值較高，血清Hcy水平在早期腦血栓患者外周血中呈高表達(dá)，此研究結(jié)果與PINNELLI等[8]的研究結(jié)果相類似，其研究表明血清Hcy水平與腦血管病變呈正相關(guān)。一般來說，健康人體內(nèi)游離Hcy很少，而腦血栓患者則可能出現(xiàn)高Hcy血癥，高Hcy可能會(huì)與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合成復(fù)合物,被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞沉積于血管內(nèi)導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成[9]。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析可知，年齡是腦血栓形成的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與徐華[10]的研究結(jié)果相同。其原因可能是年齡越大，發(fā)生高血壓、高血脂、高血糖、心力衰竭、腎功能不全等并存疾病的可能性也越大，是并發(fā)腦血栓的誘因。從血壓的分析可知，收縮壓對(duì)于腦血栓形成具有顯著意義。這一結(jié)果與章成國(guó)等[11]的研究結(jié)果一致，收縮期高血壓是腦血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。血壓是關(guān)乎腦血栓發(fā)生發(fā)展及預(yù)后重要且可調(diào)節(jié)指標(biāo)，其原因是腦血栓形成的急性期可出現(xiàn)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，這可造成血壓波動(dòng)超出腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍，而出現(xiàn)腦血流高灌注，同時(shí)增加腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)[12]。另外也有研究表明舒張壓也與腦血栓的形成有關(guān)系，而本研究尚未得出這一結(jié)論，可能原因是血壓波動(dòng)大，而采集數(shù)據(jù)的方法本身具有局限性。Lp-PLA2的分析結(jié)果可知，腦血栓組Lp-PLA2明顯高于非腦血栓組，這一結(jié)果與王娜等[13]的研究結(jié)果相同。Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥酶指標(biāo)，Lp-PLA2具有促炎促氧化的作用，它參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的各階段,可將其視為一種預(yù)測(cè)心腦血管事件的指標(biāo)，其水平是預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。相比于其他指標(biāo)，Lp-PLA2的診斷價(jià)值最低，其可能的原因是動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定患者的血清Lp-PLA2水平明顯高于穩(wěn)定斑塊者，且該指標(biāo)在判斷斑塊的穩(wěn)定性方面具有較高的準(zhǔn)確性[13]，而我們尚不可知研究對(duì)象屬于哪一種類型，最終數(shù)據(jù)未正確分類，導(dǎo)致得出的結(jié)論中其診斷效能并不高。

單純指標(biāo)間的聯(lián)合對(duì)腦血栓形成的診斷價(jià)值較為局限，實(shí)用性不強(qiáng)。本研究運(yùn)用了Fisher判別分析方法，建立判別函數(shù)鑒別診斷模型。該模型能從一定程度上適當(dāng)把疾病數(shù)量化，并且可以提高診斷的準(zhǔn)確性，具有臨床實(shí)用價(jià)值。但是，此模型是在現(xiàn)有研究及患者相關(guān)參數(shù)的基礎(chǔ)上建立起來的，得出的結(jié)論可能并不理想，造成這種現(xiàn)象的可能原因如下：(1)研究指標(biāo)缺乏足夠特異度；(2)數(shù)據(jù)的采集方面可能存在局限性，例如就診患者年齡段相對(duì)較大，這跟醫(yī)院所處周圍環(huán)境有關(guān)、血壓波動(dòng)大等；(3)處理數(shù)據(jù)方面考慮不周全，例如Lp-PLA2在斑塊的穩(wěn)定性方面的判斷存在差異，而本研究并未考慮這一因素；(4)研究人群數(shù)量有限。在后續(xù)的研究中，如果發(fā)現(xiàn)更有價(jià)值的指標(biāo)可以重新組合模型，擴(kuò)大研究樣本量，再次建立新的判別模型，進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確度，為臨床診斷早期腦血栓形成提供更加客觀的參考依據(jù)。