黃晴

結(jié)核病是一種可累及骨骼、關(guān)節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等全身多個器官的慢性傳染病，由結(jié)核桿菌引起，最常見的為肺結(jié)核，經(jīng)呼吸道傳播，對人身體健康造成嚴(yán)重威脅[1-4]。吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程抗結(jié)核化療是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦臨床治療結(jié)核病的一線方案，但利福平和異煙肼肝臟毒性較強，治療過程中可能會引起患者肝功能異常[5]。天晴甘平，即甘草酸二胺腸溶膠囊，主要成份是甘草酸二胺，輔料為卵磷脂和淀粉，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、對肝細(xì)胞膜保護(hù)、解毒等作用，常用于慢性肝炎的治療[6]。本研究旨在分析吡嗪酰胺、利福平、異煙肼對肺結(jié)核兒童的抗結(jié)核效果、肝損傷發(fā)生率，對于出現(xiàn)肝損傷的患兒采用天晴甘平治療，觀察天晴甘平對肝損傷的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2013年1月至2018年1月期間住院治療的初治肺結(jié)核病兒童486例為研究對象，均采用吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程抗結(jié)核方案化療，化療前肝功能正常，其中64例化療后1周內(nèi)出現(xiàn)肝功能損傷。將64例肝損傷患兒根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組各32例。觀察組中男童19例，女童13例，年齡6～12歲，平均(8.12±1.38)歲，病程1～5年，平均(3.08±0.21)年，對照組中男童18例，女童14例，年齡6～14歲，平均(8.56±1.43)歲，病程1～6年，平均(3.16±0.28)年。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

肝損傷患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②無既往肝病史；③經(jīng)檢查，HAV-Ab、HCV-Ab以及HBeAg呈陰性；④患兒家屬對本研究知情，并簽署患者知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡超過14歲者；②伴有嚴(yán)重心、腦、肺、腎或全身系統(tǒng)疾病者；③昏迷，無法口服藥物者。

二、治療方法

抗結(jié)核化療方案：吡嗪酰胺(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020800)20 mg(kg·d)，每日早餐前口服，利福平(北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H11021062)10 mg(kg·d)，每日早晨空腹口服，異煙肼(北京市永康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H11020585)10 mg(kg·d)，每日早晨空腹口服。

護(hù)肝治療方法：觀察組給予天晴甘平(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040628)150 mg，每日3次/d。對照組給予葡醛內(nèi)酯片(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H37022630)100 mg，每日3次/d，連續(xù)治療2周。

三、觀察指標(biāo)

觀察肺結(jié)核病兒童臨床癥狀變化，統(tǒng)計抗結(jié)核治療效果。檢測肝功能指標(biāo)變化，統(tǒng)計肝損傷發(fā)生率。

抗結(jié)核療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患兒咳痰、咳嗽、胸痛、發(fā)熱等臨床癥狀基本消失，精神狀態(tài)良好；有效：患兒相關(guān)臨床癥狀有所改善，部分癥狀基本消失，精神狀態(tài)較好；無效：患兒相關(guān)臨床癥狀均無明顯改善，精神狀態(tài)較差。總有效率=顯效率+有效率。

肝損傷治療效果：復(fù)常：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine amino transferase, ALT)和血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase, AST)指標(biāo)在治療后恢復(fù)至正常；好轉(zhuǎn)：ALT和AST指標(biāo)在治療后下降超過50%；無變化：ALT和AST指標(biāo)在治療后無明顯變化。治療總有效率=復(fù)常率+好轉(zhuǎn)率。

治療前和治療后2周，采集兩組患兒空腹靜脈血，離心后取上清。采用全自動生化分析儀(日立7060)檢測AST、ALT以及總膽紅素(total bilirubin, TBIL)含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、干擾素-γ(interferon-γ, INF-γ)水平。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、抗結(jié)核效果以及肝損傷發(fā)生率

吡嗪酰胺、利福平、異煙肼治療后，顯效301例，有效112例， 無效73例，總有效率為84.98%(413/486)。輕度肝損傷53例，中度肝損傷11例，肝損傷發(fā)生率為13.17%(64/486)。

二、兩組患兒肝損傷治療效果比較

經(jīng)過治療后，觀察組患兒復(fù)常21例(65.63%)，好轉(zhuǎn)9例(28.13%)，無變化2例(6.26%)，總有效率為93.75%；對照組患兒復(fù)常14例(43.75%)，好轉(zhuǎn)10例(31.25%)，無變化8例(25.00%)，總有效率為75.00%。兩組相較，觀察組患兒肝損傷治療總有效率高度對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

三、兩組治療前后肝功能損傷指標(biāo)比較

治療前，兩組ALT、AST以及TBIL指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組ALT、AST以及TBIL指標(biāo)均降低，且觀察組各肝功能損傷指標(biāo)值均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

四、 兩組患兒治療前后血清炎性因子比較

治療前，兩組血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平均降低，且觀察組各血清炎性因子水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

討 論

據(jù)WHO報告顯示，2014年全球大約有960萬新發(fā)結(jié)核病患者，其中100萬左右患者為兒童[8]。我國作為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，兒童結(jié)核病病情不容樂觀，兒童肺結(jié)核患病率和致殘率呈逐年遞增趨勢，并且許多兒童感染疾病后無特異性體征，容易出現(xiàn)漏診或誤診[9]。吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程化療方案的實施挽救了許多結(jié)核病患者生命，但同時也容易引起患者肝損傷。有調(diào)查報告顯示，藥物性肝損傷不僅是抗結(jié)核治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時也是抗結(jié)核治療失敗或中斷的主要原因[10]。

抗結(jié)核藥物肝損傷的主要機制如下：①直接損傷肝細(xì)胞：藥物或其代謝物引起脂質(zhì)過氧化直接損傷肝細(xì)胞；②變態(tài)反應(yīng)損傷肝細(xì)胞：藥物誘發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷，如利福平引起的抗原抗體反應(yīng)可損傷肝細(xì)胞，同時還會抑制膽汁排泄，導(dǎo)致黃疸發(fā)生[11-12]。 劉建鋒等[13]研究顯示，患者抗結(jié)核治療后藥物性肝損傷發(fā)生率為9.52%，本研究結(jié)果顯示，吡嗪酰胺、利福平、異煙肼治療后，抗結(jié)核效果顯著，但兒童藥物性肝損傷發(fā)生率偏高(13.17%)，這可能與用藥方案、用藥時間以及兒童機體抵抗力較弱等因素有關(guān)。

天晴甘平是由甘草酸和磷脂組成的脂質(zhì)復(fù)合物，磷脂是細(xì)胞膜重要成分之一，與細(xì)胞表面親和力強，其與甘草酸結(jié)合形成18-α甘草酸二胺脂質(zhì)復(fù)合物后，分子極性降低，脂溶性增加，藥物活性成分在小腸內(nèi)的吸收率提高，從而增加藥效，抗肝損傷作用增強[14]。天晴甘平解決了口服甘草酸制劑不易吸收的難題，可長期口服，提高了患者服藥的依從性。陳永芳等[15]在相關(guān)研究中，給予患者異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇化療的同時加服甘草酸二銨腸溶膠囊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組不同時間段肝損傷發(fā)生率均低于對照組，提示甘草酸二銨腸溶膠囊具有預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損傷作用。程向東等[16]以78例結(jié)核藥物性肝病患者為研究對象，隨機分為兩組，分別給予硫普羅寧和甘草酸二胺治療，結(jié)果顯示，兩組治療后肝功能損傷指標(biāo)均明顯降低，兩組治療總有效率相當(dāng)，認(rèn)為硫普羅寧和甘草酸二胺對于結(jié)核藥物性肝病均有較高治療效果。上述研究均針對成人肺結(jié)核患者，但國內(nèi)關(guān)于兒童肺結(jié)核保肝治療的報道較少。本研究針對抗結(jié)核藥物性肝損傷兒童采用天晴甘平治療，結(jié)果顯示，觀察組肝損傷復(fù)常率高于對照組，總體治療有效率顯著高于對照組，觀察組肝損傷指標(biāo)較治療前明顯降低，且降低幅度顯著大于對照組，提示天晴甘平能有效減輕兒童肝功能損傷，提高治療療效，對肝功能具有較好的保護(hù)作用。

表1 兩組患兒治療前后肝功能損傷指標(biāo)比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP>0.05

表2 兩組患兒治療前后血清炎性因子比較±s，pg/ml)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP>0.05

肝臟是機體重要免疫器官之一，炎癥因子及其參與的免疫反應(yīng)是抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)病過程中引起肝損傷的關(guān)鍵因素。TNF-α和IL-6等炎性因子由肝內(nèi)單核細(xì)胞以及肝竇內(nèi)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α具有直接肝細(xì)胞毒性作用，可引起肝細(xì)胞凋亡壞死，另外，還可誘導(dǎo)IL-6和INF-γ等細(xì)胞因子產(chǎn)生。IL-6和INF-γ等細(xì)胞因子的增加又會促進(jìn)TNF-α產(chǎn)生，使肝臟損傷進(jìn)一步加重[17-18]。所以肝損傷的發(fā)生過程涉及到多種因素，炎癥因子在其發(fā)生發(fā)展過程中起到一定作用。本研究觀察了肝損傷患兒治療前后血清炎性因子水平變化，結(jié)果顯示，兩組治療后，血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平較治療前均明顯降低，且觀察組血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平顯著低于對照組，提示天晴甘平能有效降低機體炎癥因子水平，減輕肝細(xì)胞損傷。

綜上所述，吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程化療方案治療兒童肺結(jié)核抗結(jié)核效果較好，但肝損傷發(fā)生率偏高，天晴甘平的應(yīng)用能有效改善肝損傷，具有一定肝保護(hù)作用，這可能與天晴甘平抗炎作用有關(guān)。