李貴森

糖尿病的發(fā)病率逐年增加，我國終末期腎病患者中糖尿病腎病(DKD)的比例也持續(xù)上升，尋找延緩DKD進展的藥物一直是目前的研究熱點。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑是近年來新型的降糖藥物，研究發(fā)現(xiàn)它們除了能夠有效降低血糖外，對DKD還有保護作用。

腎臟在調(diào)節(jié)人體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，血液中的葡萄糖經(jīng)腎小球濾過，在近端腎小管通過SGLT-2轉(zhuǎn)運重吸收入血?；继悄虿r，血糖升高，腎臟濾過葡萄糖明顯增加，會刺激近端腎小管SGLT-2表達升高，導致葡萄糖重吸收增加，進一步升高血糖。SGLT-2抑制劑降低腎糖閾，減少腎小管對葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而降低糖尿病患者的血糖。在抑制SGLT-2時，腎臟SGLT-1可完成40%～50%的葡萄糖重吸收，因此患者發(fā)生低血糖的風險并不大。

此類藥物還有一些降糖以外的優(yōu)點(表1)。SGLT-2抑制劑心血管保護效應是其最大的亮點之一，2型糖尿病患者恩格列凈心血管結(jié)局事件試驗(EMPA-REG)證實恩格列凈可明顯降低心血管事件風險，卡格列凈心血管評估研究(CANVAS)及腎臟評估研究(CANVAS-R)也發(fā)現(xiàn)卡格列凈可降低糖尿病患者心血管事件風險14%。這兩個研究分別涉及到糖尿病患者主要心血管事件的一級預防和二預防，都表現(xiàn)出良好的心臟保護效應。同時，這兩個研究結(jié)果初步顯示，對于不同人種，上述兩種藥物反應有差別，黑人更利于用卡格列凈，而亞洲人更易從恩格列凈獲益。

表1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑的優(yōu)點與缺點

目前已上市的SGLT-2抑制劑有卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、埃格列凈等。達格列凈2017年3月在中國獲批上市，同年卡格列凈和恩格列凈也獲批。但由于國內(nèi)上市的時間較短，因此臨床應用經(jīng)驗還有限。

SGLT-2抑制劑可從多種機制發(fā)揮腎臟保護作用，包括減輕葡萄糖毒性，減輕腎臟炎癥，降低腎小球內(nèi)壓和腎臟高濾過等，從而使DKD患者尿白蛋白下降，腎功能得到保護。對于DKD患者的腎功能，其估算的腎小球濾過率(eGFR)在使用SGLT-2抑制劑早期出現(xiàn)劑量依賴性短暫下降，但數(shù)周后恢復到基線水平并表現(xiàn)出腎功能保護效應，可降低血清肌酐倍增，透析或移植以及腎病致死亡的復合終點事件?？ǜ窳袃?00 mg較100 mg降低尿白蛋白更顯著，但隨訪2年的數(shù)據(jù)顯示，100 mg對eGFR保護更有利。

對于腎功能損害患者，由于腎功能下降后，該藥物作用下降，同時腎臟相關(guān)的不良事件增加，因此，多種藥物的說明書均推薦eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)時，不需要調(diào)整劑量；30 ml/(min·1.73m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73m2)時，不推薦使用；eGFR<30 ml/(min·1.73m2)、終末期腎病或需要透析時，禁忌使用。在老年患者，發(fā)生血容量不足、急性腎損害和慢性腎功能衰竭進展的風險增加。

SGLT-2抑制劑增加急性腎功能衰竭風險的問題，也是臨床關(guān)注的焦點之一。這一類藥物早期有升高血清肌酐的作用，但隨著時間延長，則表現(xiàn)出腎功能保護作用。近期有研究對已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗進行Meta分析，結(jié)果顯示這類藥并不增加急性腎功能衰竭的風險。但需要注意的是，老年患者急性腎功能衰竭可能風險會增加。

總之，SGLT-2由于其心臟和腎臟保護效應，目前已經(jīng)成為DKD治療中最有前景的藥物之一，還需要我們在臨床應用中積累更多的經(jīng)驗。