崔壯壯，張媛媛，高春記，張海燕

1青島大學(xué) 山東青島 266000；2臨沂市人民醫(yī)院 血液科，山東臨沂 276000；3解放軍總醫(yī)院 血液科北京 100853

原發(fā)氣管惡性腫瘤少見，非霍奇金淋巴瘤占0.23%[1]。氣管黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)(mucosaassociated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤發(fā)生于胃腸道、肺、唾液腺、眼眶等組織[2-3]，發(fā)生于氣管病例極為罕見，目前多為單個(gè)病例報(bào)道[4-5]。氣管MALT淋巴瘤臨床表現(xiàn)不典型，疾病進(jìn)展緩慢，大多預(yù)后良好?，F(xiàn)已被證實(shí)慢性炎癥可刺激黏膜淋巴結(jié)組織中單克隆性細(xì)胞增殖，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展[4]。目前氣管MALT淋巴瘤發(fā)病機(jī)制及最佳治療方式尚存爭(zhēng)議。本文通過(guò)對(duì)1例原發(fā)氣管伴有肺多重細(xì)菌定植的MALT淋巴瘤病例進(jìn)行回顧及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討MALT淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后。

病例資料

患者男性，62歲，因活動(dòng)后憋喘2個(gè)月，加重伴咳嗽1周于2017年9月12日就診于臨沂市人民醫(yī)院。既往慢性胃炎伴反流病史3年余，闌尾炎手術(shù)史15年，否認(rèn)抽煙、飲酒史?；颊呷朐簳r(shí)無(wú)發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降、淋巴結(jié)腫大，查體未見異常。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、乳酸脫氫酶、血鈣、β2微球蛋白、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原正常，肺癌篩查指標(biāo)陰性，病毒檢測(cè)陰性，2次痰培養(yǎng)，間隔1 d，結(jié)果示奇異變形菌、殺鮭氣單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌陽(yáng)性。腹部彩超未見異常。心臟彩超示老年瓣膜退變，二尖瓣反流(輕度)，主動(dòng)脈瓣反流(輕度)，左心室充盈異常。淺表淋巴結(jié)彩超未見淋巴結(jié)腫大。雙肺強(qiáng)化CT(圖1)示氣管胸廓上口區(qū)，左側(cè)壁見類橢圓形軟組織密度結(jié)節(jié)，最大截面約1.2 cm×1.1 cm，基底部寬約20 mm。凸向腔內(nèi)，管腔變窄，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，鄰近氣管壁未見明顯增厚。雙肺透光度均勻，左肺磨玻璃影，右肺野清晰，縱隔及雙肺門未見增大淋巴結(jié)。雙側(cè)胸腔未見積液，胸膜未見增厚。支氣管鏡檢查(圖2)：氣管中上段腫物，有包膜，表面少量血管，觸之不易出血，黏膜光滑，隆突銳利。左右主支氣管及各段氣管未見明顯異常。病變部位活檢病理(圖3)：腫瘤細(xì)胞彌漫性排列，支氣管黏膜淋巴上皮樣變。免疫組化：CD3(-)，CD20(+)，CD21(FDC+)，Ki67-MIB1(GC ＞90%，GC 外 20%+)，Bcl-2(+)，CD43(-)，CD5(-)，CyclinD1(-)，CD23(FDC+)，CD10(-)，Bcl-6(GC+)，mum-1(-)，Kappa(+)，Lambda(+)。骨髓穿刺結(jié)果示：三系增生骨髓象。骨髓免疫分型及染色體核型分析未見異常。骨髓活檢示骨髓增生大致正常(約50%)，粒紅比大致正常，均以偏成熟階段細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞易見，以分葉核巨核細(xì)胞為主，間質(zhì)少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見腫瘤性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)合以上結(jié)果，確診黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤?；颊哂?017年9月25日開始行1療程R-CHOP方案(利妥昔單抗600 mg d0，吡柔比星40 mg d1-2，長(zhǎng)春地辛4 mg d1，環(huán)磷酰胺1 g d1，甲潑尼龍80 mg d1-5)化療及5療程R-COP方案(利妥昔單抗600 mg d0，長(zhǎng)春地辛4 mg d1，環(huán)磷酰胺1 g d1，甲潑尼龍80 mg d1-5)化療。化療3療程評(píng)估癥狀好轉(zhuǎn)，肺CT顯示腫物消失(圖4)，達(dá)完全緩解。化療6個(gè)療程，隨訪11個(gè)月，截止2018年7月13日，患者狀況良好，無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

圖1 氣管胸廓上口區(qū)，左側(cè)壁見類橢圓形腫物A：縱隔窗；B：肺窗Fig.1 Thoracic entrance area of trachea showed elliptical mass A: Longitudinal window; B: Lung window

圖2 氣管鏡下所見腫塊位于氣管中上段Fig.2 Fiberoptic bronchoscope showed the mass was in the upper-middle section of trachea

圖3 淋巴結(jié)活檢病理 A：瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)氣管黏膜上皮(×100)； B：CD20陽(yáng)性Fig.3 Pathological image of lymph node A: Diffuse infiltrates of lymphoid cells within the mucosa (×100); B: CD20+

圖4 氣管腫物消失 A：縱隔窗；B：肺窗Fig.4 The mass of trachea disappeared A: Longitudinal window; B: Lung window

討 論

黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤屬罕見疾病，占非霍奇金淋巴瘤的8%[6]。自1983年Isaacson和Wright[7]首次提出了MALT淋巴瘤以來(lái)，各器官M(fèi)ALT淋巴瘤均有報(bào)道，但原發(fā)肺淋巴瘤(PPL)病例較為少見。PPL僅占所有肺惡性腫瘤的0.5% ～1%，占非霍奇金淋巴瘤＜1%，占結(jié)外淋巴瘤3% ～4%[8]。由于氣管中黏膜相關(guān)淋巴組織較少，原發(fā)氣管MALT淋巴瘤報(bào)道極為罕見[9]。

原發(fā)支氣管MALT淋巴瘤是PPL中最常見類型，中位發(fā)病年齡為50 ～ 60歲，年齡＜30歲患者較為少見，男女發(fā)病無(wú)顯著差異[10-11]。支氣管MALT淋巴瘤臨床癥狀缺乏特異性，如咳嗽、咳痰、胸悶、偶有咯血，多數(shù)患者無(wú)任何臨床癥狀，很難與其他呼吸系統(tǒng)疾病相鑒別。影像學(xué)表現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)病灶多見，單發(fā)病灶較為少見[12-13]，還可表現(xiàn)為形似肺炎的實(shí)變影及磨玻璃影，病灶內(nèi)有空氣支氣管征或暈征，胸腔積液及胸膜受累較為少見。PET-CT在原發(fā)性肺MALT淋巴瘤診斷中作用有限，可能是因?yàn)樵l(fā)性支氣管MALT淋巴瘤細(xì)胞對(duì)造影劑的親和力較低有關(guān)[14]。臨床確診需依賴支氣管鏡下或CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢確診。

支氣管MALT是位于黏膜固有膜層和上皮細(xì)胞下散在的無(wú)被膜淋巴組織以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織，其在氣道的黏膜免疫中起著重要作用。支氣管MALT在生理狀態(tài)下是不存在的，慢性炎性疾病中長(zhǎng)期抗原刺激可引起黏膜淋巴組織中單克隆性細(xì)胞增殖，導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展。據(jù)報(bào)道，MALT淋巴瘤與干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、淀粉樣蛋白沉積、膠原血管疾病、幽門螺桿菌感染、獲得性免疫缺陷綜合征、非結(jié)核分枝桿菌感染等有關(guān)[15-16]。本例患者2次痰培養(yǎng)結(jié)果示奇異變形菌、殺鮭氣單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌三種細(xì)菌定植，這為感染因素在支氣管MALT淋巴瘤發(fā)病中作用提供依據(jù)?；颊呒韧晕秆装榉戳鞑∈?，原發(fā)病灶部位在氣管胸廓上口處，不排除患者由于反復(fù)嗆咳，胃內(nèi)容物反復(fù)刺激氣道產(chǎn)生慢性炎癥導(dǎo)致疾病發(fā)生的可能。這是已知報(bào)道的慢性胃炎患者伴氣管MALT淋巴瘤第2例病例，之前僅有1例報(bào)道[17]。

支氣管MALT淋巴瘤屬于惰性B細(xì)胞淋巴瘤，具有無(wú)痛病程及良好預(yù)后[10，18-19]。其治療方式多樣，包括手術(shù)、放療、化療、姑息治療等，尚無(wú)最佳治療方式，目前文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量較少，缺少前瞻性隊(duì)列研究。Troch等[20]建議在沒有癥狀的患者中，初始可行姑息治療。但Ahmed等[21]報(bào)道了22例支氣管MALT淋巴瘤，其中姑息治療的6例患者中4例最終因疾病進(jìn)展而接受化學(xué)治療。手術(shù)被認(rèn)為是局限性淋巴瘤的有效治療方式[22]，但手術(shù)患者會(huì)出現(xiàn)胸部疼痛及肺功能受損[23]，影響患者生活質(zhì)量，因此其手術(shù)治療受到限制。本例患者原發(fā)腫瘤位置在氣管上段，手術(shù)切除可能性極小。由于放射治療存在潛在危險(xiǎn)，應(yīng)避免應(yīng)用[23]?；熓潜纠颊叩淖罴阎委熯x擇[24]，既往認(rèn)為苯丁酸氮芥及蒽環(huán)類藥物治療支氣管MALT淋巴瘤患者有效，但本例患者第1療程中出現(xiàn)了胸痛癥狀，心電圖示一過(guò)性ST端抬高，因此限制了蒽環(huán)類藥物應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)道，伴有CD20抗原表達(dá)的患者對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)良好[23,25-26]。由于本例患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD20抗原，化療方案中包含了利妥昔單抗。

總之，原發(fā)氣管MALT淋巴瘤是一種罕見疾病，由于其為惰性疾病，進(jìn)展緩慢，預(yù)后良好。對(duì)于表達(dá)CD20的MALT淋巴瘤患者可以使用利妥昔單抗。