柴學(xué)峰 王國君

[摘要] 隨著糖尿病及代謝綜合征的發(fā)病率逐年增高，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病也平行性升高，胰島素抵抗是這些代謝性疾病的共同發(fā)病機(jī)制。FGF21是一種重要的糖脂代謝調(diào)控因子，可以通過調(diào)控MAPK/ERK， PI3K-Akt及PPARγ等重要的細(xì)胞信號通路改善胰島素抵抗。該文總結(jié)近年的文獻(xiàn)，探討FGF21的分子機(jī)制與生理作用，與糖尿病及NAFLD相關(guān)性，明確了FGF21將成為有效治療糖尿病及NAFLD的新靶點。

[關(guān)鍵詞] FGF21；非酒精性脂肪性肝?。惶悄虿?/p>

[中圖分類號] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）08（b）-0193-03

Advances in the Study of the Association between FGF21 and Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes

CHAI Xue-feng1， WANG Guo-jun2

1.Qingshan District Center for Disease Control and Prevention， Baotou， Inner Mongolia， 014030 China； 2.Department of Endocrinology， Second Affiliated Hospital， Baotou Medical College， Baotou， Inner Mongolia， 014030 China

[Abstract] As the incidence of diabetes and metabolic syndrome increases year by year， the incidence of non-alcoholic fatty liver disease also increases in parallel. Insulin resistance is the common pathogenesis of these metabolic diseases. FGF21 is an important regulator of glucose and lipid metabolism and can improve insulin resistance by regulating important cellular signaling pathways such as MAPK/ERK， PI3K-Akt， and PPARγ. This article summarizes the literature in recent years and explores the molecular and physiological roles of FGF21， its association with diabetes and NAFLD， and clarifies that FGF21 will become a new target for the effective treatment of diabetes and NAFLD.

[Key words] FGF21； Nonalcoholic fatty liver disease； Diabetes

成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factors， FGFs）是一組具備多種功能的活性因子，有調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的生長、分化和遷移，還可參與組織修復(fù)、再生和神經(jīng)營養(yǎng)等。人類FGFs 家族包括 22 個成員，其中FGF21主要是由肝臟分泌，也可在脂肪、胰腺和肌肉組織中表達(dá)，是一種新型脂肪因子，在降低血脂、血糖以及改善胰島素敏感性等方面有重要的調(diào)節(jié)作用。 作為一種代謝調(diào)控因子，F(xiàn)GF21在肥胖、2 型糖尿病以及非酒精性脂肪性肝病治療領(lǐng)域有非常重要的價值。該文對此做一綜述。

1 非酒精性脂肪性肝病與糖尿病的發(fā)病趨勢及相關(guān)性

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是除外過量飲酒及其他明確的肝損害因素，與遺傳易感性和胰島素抵抗相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，包括單純性肝細(xì)胞脂肪變性（SS）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝細(xì)胞癌等一系列病理類型。NAFLD是全球普遍流行的肝臟疾病，目前我國成人NAFLD患病率逐年升高，與肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征（MS）的發(fā)病率增加相平行。NAFLD被認(rèn)為是MS在肝臟的表現(xiàn)[1]，胰島素抵抗是2型糖尿病與NAFLD的共同發(fā)病機(jī)制，使二者相互聯(lián)系，相互影響。最新數(shù)據(jù)顯示，我國普通成人NAFLD患病率為15%～31%，肥胖人群60%～90%，糖尿病人群28%～70%，其中10%～15%的 NAFLD 可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌[2-3]；上海非糖尿病史的NAFLD人群中，糖耐量異常率達(dá)50%，新診斷糖尿病達(dá)14.5%[4]；NAFLD可預(yù)示2型糖尿病和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險及其相關(guān)的死亡風(fēng)險，因此NAFLD已成為2型糖尿病和動脈硬化性心血管疾病發(fā)生的高危人群。

2 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，可能是遺傳易感性、基因多態(tài)性、胰島素抵抗、腸道菌群失調(diào)等多個因素共同作用所致。

2.1 胰島素抵抗介導(dǎo)的脂代謝紊亂

NAFLD的發(fā)展是一個復(fù)雜的多因素參與的過程，涉及多種基因和蛋白質(zhì)調(diào)控的影響。早在1988年Day和James在提出了傳統(tǒng)的“二次打擊”學(xué)說：第一次打擊為久坐的生活方式、高脂飲食、肥胖和胰島素抵抗等各種原因?qū)е碌母闻K脂質(zhì)代謝紊亂，使過多的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積；而以活性氧增多、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙為核心的二次打擊導(dǎo)致脂肪變性的肝臟發(fā)生炎癥壞死和纖維化[5]。近年提出的“多重平行打擊”學(xué)說[6]認(rèn)為：從SS到NASH，胰島素抵抗、肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和肝細(xì)胞損傷存在顯著重疊，更強(qiáng)調(diào)首先出現(xiàn)炎癥，繼而誘發(fā)肝臟脂肪變性，內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激及胰島素抵抗等因素共同參與并加速了脂肪變性。這些學(xué)說均肯定了胰島素抵抗是NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵因素，胰島素抵抗引起游離脂肪酸大量生成，同時使肝臟線粒體對脂肪酸β氧化能力下降，最終導(dǎo)致在肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸和甘油三酯過量沉積。

2.2 脂肪代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和代謝酶的調(diào)控失常

人體肝臟內(nèi)脂代謝受核受體、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞內(nèi)代謝酶的嚴(yán)格調(diào)控。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）是調(diào)控目標(biāo)基因表達(dá)的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，主要表達(dá)在脂肪組織，參與脂肪細(xì)胞分化，并與胰島素抵抗密切相關(guān)。PPARγ可調(diào)控脂蛋白脂肪酶（LPL）、乙酰輔酶A合成酶（ASC）、胰島素受體底物、瘦素等多個參與糖脂代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平[7]，從而在脂肪合成和糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c sterolregulatory element binding protein-1c）通過轉(zhuǎn)錄水平來調(diào)節(jié)脂肪的生成。SREBP-1c通過調(diào)控HMG-CoA合成酶、HMG-CoA還原酶及脂肪酸合酶等基因表達(dá)，來調(diào)節(jié)膽固醇、脂肪酸和甘油三酯的合成。胰島素抵抗可增加肝臟SREBP-lc基因的轉(zhuǎn)錄水平，誘導(dǎo)脂質(zhì)的合成增加[8]。肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1 （CPT-1 carnitine palmitovl transferase-1）是線粒體脂肪酸β氧化的限速酶，是肝臟脂肪酸分解代謝的主要方式，CPT-1表達(dá)升高使肝臟脂肪含量減少，肝細(xì)胞脂肪變性減輕，延緩脂肪性肝病的形成[9]。在NAFLD動物模型中PPARγ和SREBP-1 c的表達(dá)均顯著上調(diào)，CPT-I表達(dá)下調(diào)[8]。

2.3 遺傳基因多態(tài)性

人體內(nèi)的載脂蛋白Apo-B、Apo-E，一系列與脂肪酸合成和氧化有關(guān)的酶，線粒體超氧化物歧化酶（ SOD），都具有遺傳基因多態(tài)性，這些環(huán)節(jié)會影響SS、NASH和肝纖維化的進(jìn)程，最終會導(dǎo)致遺傳性脂肪性肝病。

3 FGF21在NAFLD和糖尿病中的作用

3.1 FGF21分子結(jié)構(gòu)和生理作用

人類FGF21蛋白質(zhì)由210個氨基酸構(gòu)成，主要是由肝臟分泌。FGF21主要在肝臟、胰腺和脂肪細(xì)胞中表達(dá)，脂肪組織是FGF21作用的直接靶組織之一。FGF21需與受體結(jié)合后，才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。FGF21通過與FGF受體1c （FGFR1c）和共受體β-Klotho（KLB）的相互作用才能發(fā)揮其代謝作用，但具體的相互作用序列尚不清楚。體外研究表明FGF21的c-末端區(qū)域與KLB相互結(jié)合，N-末端與FGFR相互結(jié)合，從而觸發(fā)下游信號傳導(dǎo)，F(xiàn)GFR1c和βKlotho任何一種蛋白的丟失均會減弱或消除FGF-21的代謝調(diào)控作用[10-11]。

FGF21可以促進(jìn)葡萄糖異生、增加游離脂肪酸的氧化、生酮作用和葡萄糖的攝取，增加能量的產(chǎn)生和利用[14-15]。FGF21主要是通過肝臟內(nèi)PPARα和脂肪內(nèi)PPARγ的調(diào)控下參與葡萄糖及脂質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)[12]。FGF21在肝臟中的表達(dá)主要受饑餓和飽食信號的調(diào)節(jié)。在饑餓狀態(tài)下，胰高糖素通過激活蛋白激酶（PKA）和PPARα上調(diào)FGF21基因的表達(dá)；飽食信號由攝取葡萄糖提供，通過啟動碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP），增加FGF21基因表達(dá)。ChREBP與SREBP-1c共同作用可調(diào)控糖酵解和脂肪合成基因的表達(dá)。PPARγ和ChREBP激活可以誘導(dǎo)FGF21基因的高表達(dá)，從而調(diào)控脂肪細(xì)胞的分解作用[13]。在體外NAFLD細(xì)胞模型中經(jīng)過FGF21處理后，發(fā)現(xiàn)PPARγ和SREBP-1 c蛋白表達(dá)下調(diào)，而CPT-I蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，從而抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)生成。研究發(fā)現(xiàn)FGF21水平在所有與胰島素抵抗有關(guān)的疾病中均會升高，推測FGF21升高可能是機(jī)體防御糖毒性和脂毒性的保護(hù)機(jī)制，是機(jī)體的代償性反應(yīng)。

3.2 FGF21與NAFLD和糖尿病的相關(guān)性

許多基礎(chǔ)的研究顯示FGF21對脂代謝具有保護(hù)作用，在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)FGF21對NAFLD和糖尿病有治療作用。 FGF-21通過與FGFR1c和KLB的結(jié)合，激活了MAPK/ERK， PI3K-Akt及PPARγ等重要的細(xì)胞信號通路[11，14，15]，激活了細(xì)胞核內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1基因的轉(zhuǎn)錄水平，增加脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，減輕胰島素抵抗，有效地調(diào)節(jié)了血糖、胰島素、胰高糖素及甘油三酯的水平；同時改善血脂紊亂，降低LDL、增高HDL。最新研究顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)FGF21在肝臟的表達(dá)和合成增加，而給予外源性FGF21可以抑制由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)的肝臟脂肪變性，提示FGF21可以改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)的NAFLD，對NAFLD具有保護(hù)作用[16]。

3.3 FGF21的潛在應(yīng)用價值

目前許多動物實驗及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21是調(diào)節(jié)糖、脂代謝的一種重要的因子，近年來，F(xiàn)GF21對NAFLD、糖尿病及肥胖等疾病的臨床治療作用也備受關(guān)注，可能成為治療代謝性疾病的新治療靶點。對肥胖大鼠和肥胖小鼠實施口服OGTT實驗，并給予FGF21處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖、空腹胰島素及甘油三酯水平顯著降低，葡萄糖清除率明顯升高，且效果可持續(xù)24 h[17]。另一項研究給予糖尿病稱猴，F(xiàn)GF21注射6周后，結(jié)果也顯示其體內(nèi)葡萄糖、胰島素、胰高糖素和甘油三酯水平明顯減低[18]。多項研究證明FGF21具有類似胰島素的作用，且未出現(xiàn)低血糖增加和體重增加等副作用，治療作用可能優(yōu)于胰島素[19]。也有研究證實FGF21是預(yù)測NAFLD的獨立危險因素，F(xiàn)GF21預(yù)測模型及診斷切點有助于NAFLD的早期診斷及干預(yù)[20]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，大量研究證明FGF21是人體重要的糖脂代謝調(diào)節(jié)因子，可通過改善胰島素抵抗，并激活了MAPK/ERK， PI3K-Akt及PPARγ等重要的細(xì)胞信號通路，抑制了脂肪的合成，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)能量的分解，在NAFLD和糖尿病的防治中發(fā)揮著重要作用。我們期待更多的前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實FGF21在人類NAFLD和糖尿病發(fā)生的預(yù)測和治療價值，尋求更有效的治療靶點。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kuen Cheh Yang， Hui-Fang Hung， Chia-Wen Lu，et al.Association of Non-alcoholic Fatty Liver Disease with Metabolic Syndrome Independently of Central Obesity and Insulin Resistance[J].Scientific Reports，2016，6（10）：1038，27034.

[2] 高鑫. 非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，31（9）：661-667.

[3] Jinmi Lee， Seok-Woo Hong， Eun-Jung Rhee，et al.GLP-1 Receptor Agonist and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease[J].Diabetes Metab，2012，36（4）： 262–267.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）[J].實用肝病雜志，2018，21（3）：177-186.

[5] Periasamy S， Chien SP， Chang PC，et al.Sesame oil mitigates nutritional steatohepatitis via attenuation of oxidative stress and inflammation： a tale of two-hit hypothesis[J].J Nutr Biochem，2014，25（2）：232-240.

[6] Hernaez R. Genetics of non-alcoholic fatty liver disease and associated metabolic disorders[J].Avances en Diabetología，2011，27：186-197.

[7] Lapsys NM， Kriketos AD ， Linr Fraser M， et al.Expression of genes involved in lipid mestabolism correlate with peroxisome roliferators activated receptor gamma expression in human skeletal muscle[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85 （11）： 4293-4297.

[8] Zhang J， Li Y.ribroblast growth factor 21， the endocrine FGF pathway and novel treatments for metabolic syndr ome[J]. Drug Discov Today，2013（13）：6359-6446.

[9] Bragt ME，HE.Peroxisome proliferator-activated receptors and the metabolic syndrome[J].Physiol Behav，2008，9（1）：187-197.

[10] Foltz IN， Hu S， King C， et al. Treating diabetes and obesity with an FGF21-mimetic antibody activating the betaKl otho/FGFR1c receptor complex[J].Sci Transl Med，2012（4）： 153-162.

[11] Ding X， Boney-Montoya J， Owen BM，et al， Coate KC， et al.betaKlotho is required for fibroblast growth factor 21 effects on growth and metabolism[J].Cell Metab，2012，16： 387-393.

[12] Badman MK，Pissios P，Kennedy AR，et al. Hepatic fibroblast growth factor 21 is regulated by PPARalpha and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotic states[J].Cell Metab，2007，5（6）： 426-37.

[13] Iizuka K， Takeda J，Horikawa Y.Glucose induces FGF21 mRNA empression through ChREBP activation in rats hepatocytes[J].FEBS Lett，2009，583（17）：2882-2886.

[14] Montagner A1， Polizzi A1， Fouché E1，et al. Liver PPARα is crucial for whole-body fatty acid homeostasis and is protective against NAFLD[J].Gut.2016 ，65（7）：1202-1214.

[15] Yu Y， Zhang XH， Ebersole B， et al. Bitter melon extract attenuating hepatic steatosis may be mediated by FGF21 and AMPK/Sirtl signaling in mice[J].Sci Rep，2013（3）：3142.

[16] Jiang S， Yan C， Fang QC， et al. Fibroblast growth factor 21 is regulated by the IRE1alpha-XBP1 branch of the unfolded protein response and counteracts endoplasmic reticulum stress-induced hepatic steatosis[J].J Biol Chem， 2014（289）： 29751-29765.

[17] Xu J， Lloyd DJ， H ale C， et al. Fibrob last growth factor 21 reverses hepatic steatosis， increases energy expend iture， and improves insulin sensitivity indiet induced obese mice[J].D iabetes， 2009，58（1）：250-259.

[18] Kim SH.Fibroblast growth factor 21 participates in adapta tion to endoplasmic reticulum stress and attenuates obesity-induced hepatic metabolic stress[J].Diabetologia，2015，58（4）：809-818.

[19] Veniant MM， et a1.FGF21 promotes metabolic homeostasis via white adipose and leptin in mice[J].PLoS One，2012，7（7）：40164.

[20] VFenni Rusli， Joris Deelen， Evi Andriyani，et al. Fibroblast growth factor 21 reflects liver fat accumulation and dysregulation of signalling pathways in the liver of C57BL/6J mice[J].Sci Rep，2016，6：30484.

（收稿日期：2018-05-21）