張穎 李銀萍

【摘要】 目的：研究二甲雙胍聯(lián)合氟伐他汀對(duì)初診斷血脂正常2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響。方法：選取筆者所在醫(yī)院60例初診斷血脂正常的2型糖尿病患者，隨機(jī)分兩組，對(duì)照組服用二甲雙胍，治療組在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用氟伐他汀40 mg，1次/d口服。治療12周后，比較治療前后患者的NO、血管內(nèi)皮功能的變化。結(jié)果：治療后兩組患者NO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），彈性模量（Eρ）、順應(yīng)性（AC）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWVB）、僵硬度（β）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：二甲雙胍聯(lián)合氟伐他汀能明顯改善2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿??； 氟伐他??； 血管內(nèi)皮功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.008 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）26-00-03

【Abstract】 Objective：To explore the Metformin combined Fluorine Laval Statin in newly diagnosed ortholiposis type 2 diabetes vascular endothelial function.

Method：A total of 60 patients with ortholiposis type 2 diabetes were collected and randomly divided into two groups.The control group was treated with Metformin，the treatment group was given Fluvastatin 40 mg/d orally based on the control group.After treatment of 12 weeks，the change of the function of NO and endothelium in patients before and after treatment was compared.Result：After treatment，the difference of NO level between the two groups was statistically significant（P<0.05）.The elastic modulus（Eρ），compliance（AC），pulse wave velocity（PWVB），stiffness（β） differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Metformin combined with Fluvastatin could significantly improve vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes.

【Key words】 Type 2 diabetes； Fluvastatin； Vascular endothelial function

First-authors address：Wuhan University School of Basic Medical Sciences，Wuhan 430071，China

2型糖尿?。═2DM）是內(nèi)分泌科最常見的疾病之一。2型糖尿病患者可能發(fā)生多種急慢性并發(fā)癥，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生各種不良影響，其中血管病變是2型糖尿病患者最主要和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，亦是2型糖尿病患者最常見的致死原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2型糖尿病患者的死亡為60%～70%，都是由于糖尿病血管病變而導(dǎo)致的。而內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病患者動(dòng)脈硬化的起始因素，也是糖尿病血管病變最早期的表現(xiàn)[1-2]。2型糖尿病血管病變的發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是息息相關(guān)的[3]。因此，改善糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能可減少2型糖尿病患者的血管病變，從而提高2型糖尿病患者的生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。本研究主要觀察口服二甲雙胍和氟伐他汀對(duì)初診斷血脂正常的2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6-11月筆者所在醫(yī)院新診斷的2型糖尿病患者60例，其中男33例，女27例，糖尿病的診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HbA1c≤7.5%。

（2）年齡40～75歲。（3）無血管病變。（4）LDL-C為70～189 mg/dl（1.81～4.92 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有急慢性感染、糖尿病酮癥、糖尿病高滲性昏迷或手術(shù)等應(yīng)激情況。（2）合并有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、缺氧、肝臟膽囊腎臟疾病等全身系統(tǒng)疾病。（3）合并有妊娠、哺乳期婦女或其他類型糖尿病。隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組30例，其中男17例，女13例，平均年齡（54±12）歲，治療組30例，其中男16例，女14例，平均年齡（55±14）歲。本研究操作遵循赫爾辛基宣言和藥品試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）指導(dǎo)原則，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每位患者入選本研究前均以書面文字形式向其完整全面地介紹了本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險(xiǎn)。簽署書面的知情同意書。

1.2 方法

其中對(duì)照組僅服用二甲雙胍0.5 g，3次/d（格華止，中美上海施貴寶公司，批號(hào)AAP7517，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370），治療組在服用二甲雙胍基礎(chǔ)上加用氟伐他汀膠囊40 mg，睡前頓服（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)X1382，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010518），共治療12周。分別于治療前后行血管內(nèi)皮功能、NO的檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均在入院時(shí)及治療12周后抽血樣，標(biāo)本用肝素抗凝，靜置30 min后功能血管測(cè)定內(nèi)皮：參照文獻(xiàn)[4]Celermajer的方法利用高分辨率超聲觀測(cè)肱動(dòng)脈擴(kuò)張力判斷血管內(nèi)皮功能。

血清NO的測(cè)定：選用硝酸還原酶法，試劑盒購(gòu)自廣州嘉勝康生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書上的步驟進(jìn)行操作檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

治療前，兩組患者性別、年齡、腰臀比（WHR）、BMI、收縮壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 患者治療前后血糖指標(biāo)測(cè)定

結(jié)果顯示，兩組患者治療前糖化血紅蛋白（HBA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖水平（PPG）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后HBA1c、FBG、PPG下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療后兩組患者之間的血糖指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 患者治療前后NO的測(cè)定

結(jié)果顯示，兩組患者治療前NO水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床意義（P>0.05）。與治療前相比，對(duì)照組患者的NO水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與治療前相比，治療組患者的NO水平明顯升高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；治療后兩組患者NO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 患者治療前后血管超聲結(jié)果

結(jié)果顯示，兩組患者在治療前血管超聲結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后對(duì)照組與治療前比較，血管超聲有改善，彈性模量（Eρ）、順應(yīng)性（AC）、收縮期內(nèi)徑（Ds）、舒張期內(nèi)徑（Dd）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWVB）、僵硬度（β）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組與治療前比較，血管超聲的彈性模量（Eρ）、順應(yīng)性（AC）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWVB）、僵硬度（β）差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；收縮期內(nèi)徑（Ds）、舒張期內(nèi)徑（Dd）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，治療組與對(duì)照組比較，彈性模量（Eρ）、順應(yīng)性（AC）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWVB）、僵硬度（β）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年上升，且研究證明，糖尿病時(shí)常伴有血管內(nèi)皮功能異常[5]。血管內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的早期表現(xiàn)之一，也是動(dòng)脈粥樣斑塊形成的始動(dòng)因子之一[6]。當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損后，血液中的脂質(zhì)浸潤(rùn)，血小板聚集，導(dǎo)致正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞被動(dòng)脈粥樣硬化組織替代，使動(dòng)脈粥樣硬化逐漸加重。內(nèi)源性NO能有效地?cái)U(kuò)張血管，是有效的血管擴(kuò)張劑，還能抑制血小板聚集、減少血管平滑肌細(xì)胞的增殖，是血管內(nèi)皮細(xì)胞重要的遞質(zhì)[6]。因此，檢測(cè)患者血液中NO含量能反映患者的血管內(nèi)皮功能，測(cè)定血液中NO含量的變化對(duì)于評(píng)價(jià)如何有效的干預(yù)及恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，改善患者預(yù)后有重要意義。2型糖尿病患者往往伴有胰島素抵抗，而胰島素抵抗可刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放內(nèi)皮素，使血管平滑肌細(xì)胞增殖肥大，然后小動(dòng)脈出現(xiàn)管腔狹窄，增加外周血管阻力，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變。而二甲雙胍能提高肌肉、脂肪等外周組織對(duì)葡萄糖的利用和攝取，通過減少糖原分解和抑制糖原異生，降低肝葡萄糖輸出。二甲雙胍還能降低脂肪酸氧化率，提高葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。Russo等[7]證實(shí)，二甲雙胍能改善肥胖的IGT患者的血管內(nèi)皮功能，從而降低心、腦血管疾病發(fā)生率，其機(jī)制可能為二甲雙胍通過降低血糖、血脂，減輕患者的胰島素抵抗，降低血管炎性因子水平、降低血管平滑肌張力，從而減輕對(duì)血管的損傷。研究也顯示，二甲雙胍能改善2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能[8]。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和基礎(chǔ)研究證實(shí)，他汀類藥物不僅能調(diào)脂，還能夠抑制多種炎癥因子的表達(dá)，降低血清炎癥標(biāo)志物，改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管病變部位炎癥反應(yīng)，改善糖尿病患者的血管病變[9-11]。單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附是AS形成的第一步，Yoshida等[12]指出，氟伐他汀可以通過降低ICAM-1的表達(dá)，特別是單核細(xì)胞上的ICAM-I，來減少高脂血癥患者單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互黏附。而本研究顯示，口服二甲雙胍能使NO的水平升高，在服用二甲雙胍基礎(chǔ)上，加用氟伐他汀，NO水平升高更顯著，提示服用二甲雙胍能恢復(fù)2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能；而本研究亦提示，氟伐他汀也能改善血脂正常的2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能。

本研究也利用了高分辨率超聲Aloka SSD prosoudα10觀測(cè)肱動(dòng)脈擴(kuò)張力來評(píng)價(jià)患者的血管內(nèi)皮功能。其原理是通過加壓充血，通過提高切應(yīng)力，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，使血管擴(kuò)張。血管擴(kuò)張?jiān)矫黠@，表明血管的內(nèi)皮功能越好。本研究顯示，口服二甲雙胍能使血管順應(yīng)性增加，改善血管內(nèi)皮功能，在服用二甲雙胍基礎(chǔ)上，加用氟伐他汀，血管內(nèi)皮功能改善更明顯。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合氟伐他汀能改善初診斷的血脂正常的2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能。但因本研究入選患者例數(shù)較少，需要更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)；本研究觀察時(shí)間也較短，其遠(yuǎn)期療效需有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（收稿日期：2018-04-19）