張玉揚　孫麗麗　董奇觀

[摘要] 目的 探討厄洛替尼用于晚期非小細胞肺患者，對患者免疫細胞及腫瘤標志物的影響。 方法 選取2015年2月～2018年2月我院收治的確診為晚期非小細胞肺癌患者120例，隨機分為兩組，對照組為EGFR野生型、突變型或突變情況不明患者，應用含鉑兩藥方案（TP）治療，研究組為EGFR敏感突變患者，單用厄洛替尼治療?；仡櫺苑治鰞山M患者的外周血檢驗免疫細胞及腫瘤標志物結果，進行對比分析。 結果 治療前兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯差異（P>0.05），治療后研究組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P<0.05）；研究組治療有效率為83.33%，顯著高于對照組的51.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CEA、CYFAR21-1、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均較治療前顯著降低，且研究組降低程度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 厄洛替尼對比化療可以增強患者的細胞免疫功能，提高治療有效率，應作為首選治療方案。厄洛替尼對比化療，對肺癌患者的標志物影響更顯著，提示對比化療對腫瘤細胞的殺傷能力更強。

[關鍵詞] 厄洛替尼；非小細胞肺癌；靶向治療；免疫細胞

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）23-0004-04

Effect of erlotinib on immune cells in patients with non-small cell lung cancer

ZHANG Yuyang SUN Lili DONG Qiguan ZHAO Lin YUE Yuanyuan

Department of Second Internal Medicine， General Hospital of Fushun Mining Bureau， Fushun 113008， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of erlotinib on the immune cells and tumor markers in patients with advanced non-small cell lung disease. Methods A total of 120 patients with advanced non-small cell lung cancer who were admitted in our hospital from February 2015 to February 2018 were selected and were randomly divided into two groups. The patients with EGFR wild type mutant or unclear mutation in the control group were treated with platinum-based chemotherapy regimens（TP）. The EGFR-sensitive mutation patients in the study group were treated with erlotinib alone. The results of peripheral blood test of immune cells and tumor markers in both groups were retrospectively analyzed and comparatively analyzed. Results There was no significant difference in CD4+， CD8+， and CD4+/CD8+ before treatment（P>0.05）. After treatment， CD4+， CD8+， and CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The treatment effective rate in the study group was 83.33%， significantly higher than that in the control group（51.67%）， and the data between the two groups were statistically significant difference （P<0.05）. There was no statistically significant difference in CEA， CYFAR21-1， CA125 levels（P>0.05）. Serum CEA， CYFAR21-1， and CA125 levels in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the reduction degree in the study group was higher than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Erlotinib comparative chemo therapy can enhance the cellular immune function of patients and increase the efficiency of treatment， which should be the first choice for treatment. It has more significant effect on the markers of lung cancer patients， suggesting that comparative chemotherapy has a greater ability to kill tumor cells.

[Key words] Erlotinib； Non-small cell lung cancer； Targeted therapy； Immune cells

非小細胞肺癌是肺癌中常見的類型，在臨床中具有較高的發(fā)病率，嚴重影響患者的身體健康。臨床中對于該病的治療，多以手術和化療為主，主要目的是改善患者臨床癥狀，提高其生活質量。隨著對腫瘤分子生物學機制的深入研究，越來越多的腫瘤靶向治療逐漸被開發(fā)應用于臨床上，有良好的治療效果[1，2]。厄洛替尼是臨床中一種新型的靶向藥物，在臨床中具有重要的意義。因此，本次研究旨在觀察厄洛替尼對比含鉑兩藥方案治療晚期非小細胞肺患者對患者免疫細胞的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月～2018年2月來我院接受治療經病理證實確診的晚期非小細胞肺癌患者120例，隨機均分為兩組，對照組應用含鉑兩藥方案治療，研究組應用厄洛替尼治療，研究組男34例，女26例，體重51.5～58.5 kg，平均（54.9±1.3）kg 。對照組男29例，女31例，體重52.4～58.3 kg，平均（53.5±1.8）kg。兩組患者的性別、體重等一般資料具有可比性（P>0.05），同時本研究經過醫(yī)院倫理委員會的批準。

納入標準[3]：（1）經病理證實的非小細胞肺癌患者；（2）有1處以上遠處轉移，無根治性手術或放療適應癥（按AJCC第8版標準）；（3）ECOG評分小于2分。

排除標準[4]：（1）免疫系統(tǒng)原發(fā)性疾病的患者；（2）嚴重的心、肝、腎功能障礙的患者。

1.2 方法

對照組：對照組60例晚期非小細胞肺癌患者，EGFR野生型、突變型或未檢，接受化療前調整血細胞及肝腎功能，符合化療標準，行TP方案化療，在治療期間不接受其他抗腫瘤治療，化療方案：多西他賽（艾素）（國藥準字：H20020543/H20080366，生產企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；藥品特性：化學藥品，0.5 mL：20 mg/1.5 mL：60 mg）75 mg/m2，d1，順鉑（國藥準字H20023460，生產企業(yè)：山東齊魯制藥有限公司；藥品特性：化學藥品，10 mg）：25 mg/m2，d1～3，每3周為1個周期。同時給患者適當水化利尿及止吐、保肝等處理，防治化療并發(fā)癥。對于合并疼痛、劇烈咳嗽的患者，可加服止痛、鎮(zhèn)咳藥物，對癥治療。

研究組：研究組60例非小細胞癌患者，由組織檢測或外周血檢測EGFR敏感突變（19外顯子缺失突變或21外顯子L858R突變、L861Q突變或18外顯子G719X或20外顯子的S768I突變），行厄洛替尼靶向治療[5，6]。在治療期間不接受其他腫瘤治療方案，患者口服150 mg/d厄洛替尼（注冊證號：H20120102；分裝企業(yè)：F.Hoffmann-La Roche Ltd；藥品特性：化學藥品，150 mg），于進食前60 min或者進食后120 min溫水服用。

1.3 觀察指標

（1）細胞免疫功能，應用流式細胞儀，通過標記抗體檢測患者的CD4+、CD8+并計算CD4+/CD8+。（2）療效評估按RECIST 1.1評價標準，CR：臨床與影像學腫瘤證據均消失；PR：以基線總LD作為參考，靶病灶LD之和較原來減少30%以上；SD：病情狀況穩(wěn)定，病灶縮小未達到PR標準，或者病灶增大未達到進展情況；PD：病灶不穩(wěn)定，靶病灶LD之和較原來增加至少20%，或者出現(xiàn)一個或者多個新病灶。以CR+PR統(tǒng)計治療有效率。（3）腫瘤指標物水平變化，包括血清CEA、CYFAR21-1、CA125的水平，采取酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，做好詳細的記錄。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 21.0軟件對數(shù)據進行分析處理，計數(shù)資料用率（%）表示，組間差異采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間差異采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后免疫學指標變化比較

治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯差異（P>0.05），治療后研究組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后研究組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組近期臨床療效比較

研究組治療有效率為83.33%，顯著高于對照組的51.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 腫瘤標志物水平變化比較

治療前研究組與對照組血清中CEA、CYFAR21-1、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均較治療前顯著降低，且研究組降低程度高于對照組，組間數(shù)據比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3討論

近年以來，隨著環(huán)境污染的加重、吸煙人數(shù)的增加、生活習慣的改變，肺癌的發(fā)病率居高不下，其發(fā)病率和死亡率均居所有腫瘤的首位[7-10]。2015年的統(tǒng)計結果表明，在我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于各種惡性腫瘤首位。肺癌按病理分為非小細胞肺癌、小細胞肺癌兩種主要類型，其中非小細胞肺癌占大多數(shù)，約占全部肺癌的85%。非小細胞肺癌早期缺乏特異性臨床癥狀和體征，多數(shù)患者確診時已出現(xiàn)遠處轉移，失去了根治性局部治療的機會，全身治療是其主要的治療方案[11，12]?；熀虴GFR-TKI治療，是主要的治療手段。腫瘤對宿主的免疫功能產生抑制，從而逃避機體的免疫監(jiān)視，促進腫瘤生長。隨著瘤細胞的增殖，患者體內的免疫系統(tǒng)也發(fā)生紊亂[11-15]。人體免疫系統(tǒng)中T細胞是主要的抗腫瘤細胞，CD4+、CD8+細胞是主要的抗腫瘤因子[16]，其中CD4+淋巴細胞是人體抗腫瘤免疫的輔助細胞，調控機體免疫功能。CD8+細胞作為細胞毒性T細胞，可以對腫瘤靶細胞進行細胞毒性殺傷，兩者比例影響宿主的抗腫瘤功能[17，18]。厄洛替尼是新型的一種EGFR抑制劑，用于EGFR敏感突變的晚期非小絀胞肺癌患者，能夠與細胞當中的三磷酸腺苷結合，降低酪氨酸激酶活性水平，減少腫瘤細胞轉移侵襲，加速腫瘤細胞凋亡，強化化療敏感度[7-9]。厄洛替尼能夠抑制單核細胞的遷移，而單核細胞是人體免疫應答的重要成員[19]。

本研究結果顯示，治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯差異，治療后研究組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前增高，對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前降低，治療后研究組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對照組。提示厄洛替尼改善患者細胞免疫功能，化療抑制患者細胞免疫功能。對免疫功能的影響可能是以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI類藥物治療肺癌的另一作用途徑。臨床數(shù)據顯示，研究組患者臨床治療有效率達83.33%，顯著高于對照組的51.67%。進一步說明，厄洛替尼靶向治療方案在晚期非小細胞肺癌中治療是可行的，能夠有效提高患者臨床療效。主要是由于厄洛替尼可以發(fā)揮特異性的腫瘤細胞滅殺作用，更好地抑制腫瘤發(fā)生與生長。該藥物屬于一種新型的小分子化合物，能夠較好抑制人表皮生長因子受體的信號傳輸，從而抑制腫瘤的發(fā)生，提高臨床療效。研究也顯示，厄洛替尼可以有效抑制酪氨酸激酶的活性，從而影響與抑制腫瘤生長，發(fā)揮抗癌作用。另外，研究還顯示，治療后兩組患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均較治療前顯著降低，且研究組降低程度高于對照組，組間數(shù)據比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。進一步說明，厄洛替尼在非小細胞肺癌治療中可以更好地改善腫瘤指標物的水平，發(fā)揮藥物作用。其中，血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平高表達對腫瘤的浸潤和腫瘤轉移起到較好的促進作用，并使癌細胞快速轉移與擴散[20，21]。厄洛替尼靶向治療后其血清中CEA、CYFAR21-1、CA125水平顯著降低，進一步說明，厄洛替尼在非小細胞肺癌治療中的應用優(yōu)越性，可以改善腫瘤標志物血清指標水平，提示其對腫瘤細胞的殺滅作用更顯著。

綜上所述，對于晚期非小細胞肺癌患者，厄洛替尼靶向治療方案可改善患者的免疫功能，對腫瘤細胞的殺滅作用更強，可改善患者生存質量，體現(xiàn)出了對比化療的優(yōu)越性。這一結果支持對EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者，TKI類作為首選治療方案。

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（收稿日期：2018-05-15）