肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌混合鱗癌并彌漫性肝轉(zhuǎn)移1例

許家素,李玥璐，王 躍

作者單位：650032昆明，云南省第一人民醫(yī)院護(hù)理部（許家素,李玥璐）；解放軍920醫(yī)院腫瘤科（王 躍）

病例男性，59歲，于2017年1月份無誘因出現(xiàn)左下腹脹痛，無畏寒發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無腹痛等癥狀，中醫(yī)理療后癥狀未見緩解。5月初患者出現(xiàn)腹脹痛加重伴鞏膜黃染，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱，無腹瀉等癥狀，入院行胸部CT提示(圖1)：右肺下葉軟組織影，考慮肺惡性腫瘤。腹部磁共振提示（圖2）：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，肝內(nèi)外膽管明顯擴(kuò)張。 腫瘤標(biāo)記物：CEA 15.53 ng/ml，NSE 137.8 ng/ml，AFP 19ng/ml。肝功能：血清白蛋白27.2g/L，總膽紅素167.1μmol/L，直接膽紅素 102.52 μmol/L，間接膽紅素 64.6 μmol/L，ALT 96 U/L，AST 178 U/L，堿性磷酸酶391 U/L，乳酸脫氫酶1004 U/L，凝血酶原時(shí)間 13.1 s。腹部B超提示：少量腹水。肝功能Child-Pugh評(píng)分10分，為C級(jí)。行右肺病灶穿刺活檢病理提示：內(nèi)分泌癌混合鱗癌成分。免疫組化：CD56(+)、CD57（-）、CK5/6(+)、EMA（+）、H-CK（+）、Ki-67(+25%～50%)、NSE（+）、Pan-CK（+）、SP-A（-）、TTF（-）、CD99（+）、CK20（+）。 臨床診斷：肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌混合鱗癌并彌漫性肝轉(zhuǎn)移。

雖然患者肝功能較差，但無營(yíng)養(yǎng)不良，惡病質(zhì)等，在患者及親屬知情同意的情況下，評(píng)估全身情況后，采用依托泊苷聯(lián)合順鉑方案行1個(gè)周期全身化療，未見明顯化療副作用，且腹脹痛、鞏膜黃染等癥狀明顯緩解。隨后繼續(xù)該方案，共行4個(gè)周期全身化療，末次化療后，患者腹部脹痛完全緩解，皮膚、鞏膜黃染消退。實(shí)驗(yàn)室復(fù)查結(jié)果為：腫瘤標(biāo)記物：CEA 38.92 ng/ml，NSE 66.46 ng/ml，AFP 1.61 ng/ml。肝功能：血清白蛋白38.4 g/L，總膽紅素 14.60 μmol/L、直接膽紅素 2.89 μmol/L，間接膽紅素 11.7 μmol/L，ALT 18 U/L，AST 29 U/L，堿性磷酸酶169 U/L，凝血酶原時(shí)間 11.9 s。腹部B超提示：少量腹水。肝功能Child-Pugh評(píng)分6分，為A級(jí)。復(fù)查胸部CT提示(圖3)：右肺下葉軟組織影，考慮肺惡性腫瘤。腹部磁共振提示（圖4）：肝臟內(nèi)見彌漫多發(fā)大小不等腫塊影，肝內(nèi)外膽管不擴(kuò)張。

討論肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有分泌功能，是一種獨(dú)特的肺腫瘤亞群，具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、免疫組化表現(xiàn)及分子特征，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的25%[1]。由于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率低，臨床起病隱匿，目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道尚少。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾被當(dāng)成一種罕見病，合并混合型癌的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更為少見，但隨著病理及免疫組化診斷技術(shù)和生物標(biāo)記物精確診斷技術(shù)的應(yīng)用，過去30年中，其發(fā)病率及確診率都顯著上升。Yao等統(tǒng)計(jì)了美國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率，約為每年5.25/10萬(wàn)，其中肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的27%[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)Ki-67[3]、PTEN分子的缺失表達(dá)與肺內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。Stovold等[4]研究發(fā)現(xiàn)，POMC（阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原）是神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一種新標(biāo)記物，它的升高表明腫瘤發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的概率較其他部位轉(zhuǎn)移的概率高，預(yù)后也更差。本例合并彌漫性肝轉(zhuǎn)移，推測(cè)其POMC可能較高，但是目前POMC在臨床檢驗(yàn)中尚未廣泛開展，醫(yī)院無法行POMC檢測(cè)。

本例臨床分期為晚期肺癌，已無手術(shù)指征，行肺癌靶向用藥相關(guān)基因檢測(cè)未見基因突變。根據(jù)研究報(bào)道，利用小細(xì)胞癌化療方案可讓患者獲益。因此，本例按依托泊苷聯(lián)合順鉑方案完成4個(gè)周期全身化療，后梗阻性黃疸、腹部脹痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)提示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均恢復(fù)正常，腫瘤標(biāo)記物NSE較前明顯降低。對(duì)比患者治療前后胸部CT（圖3），可見肺原發(fā)病灶未見明顯變化；以及治療前后腹部磁共振（圖4），可見肝臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù)較前明顯減少，選取兩個(gè)最大腫瘤直徑總和較治療前縮小＞30%，按RECIST療效評(píng)價(jià)為部分緩解。

目前肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，本例提示依托泊苷聯(lián)合順鉑方案的全身化療能讓患者獲益。但是本例行4個(gè)周期化療后，因無法耐受化療副作用而中斷治療。由于本例為中心型肺癌合并肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，出血風(fēng)險(xiǎn)高，故沒有選擇抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向藥。

圖1 胸部CT見右肺下葉軟組織影

圖2 腹部MRI見肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶

圖3 化療后胸部CT

圖4 化療后腹部MRI