劉夢露 劉華龍 洪葵,2

應(yīng)激性心肌病，又稱短暫心尖球樣變或心碎綜合征，且因其左室形狀酷似圓底窄頸的日本章魚捉簍故稱為Takotsubo(章魚壺)心肌病，是一種一過性左室功能障礙的獲得性心肌病[1]。應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能包括兒茶酚胺激增，冠狀動(dòng)脈痙攣，微循環(huán)障礙，一過性左室流出道梗阻，雌激素缺乏和遺傳易感性等[2-3]。目前普遍認(rèn)為交感神經(jīng)的異常激活是應(yīng)激性心肌病的始動(dòng)因素，交感神經(jīng)介導(dǎo)的兒茶酚胺激增則是其主要發(fā)病基礎(chǔ)。

1 概述

應(yīng)激性心肌病常由嚴(yán)重的心理或軀體應(yīng)激事件誘發(fā)，主要表現(xiàn)為突發(fā)胸痛和呼吸困難，肌酸激酶和肌鈣蛋白輕中度升高，心電圖ST段抬高，T波倒置，部分患者還有一過性的病理性Q波及QTc 延長[4-5]。臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征與急性心肌梗死十分相似，早期診斷極易混淆[6]?；谧笫沂冶谶\(yùn)動(dòng)異常分布，應(yīng)激性心肌病主要分為四種類型，包括典型的心尖氣球型和三種不典型的類型(心室中部、基底和局部室壁運(yùn)動(dòng)障礙類型)。還可累及右心室，造成右室室壁運(yùn)動(dòng)異常(發(fā)生率26%)且伴有更為嚴(yán)重的并發(fā)癥[7]?；颊呤冶谶\(yùn)動(dòng)異常具有可逆性，可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)恢復(fù)正常[8]。

應(yīng)激性心肌病在以心肌梗死收住院患者中所占比率為0.7%～2.5%，多為絕經(jīng)后女性(約90%)[9]。由于左室功能恢復(fù)較快，目前普遍認(rèn)為它是一種良性疾病。然而最新的一項(xiàng)薈萃分析顯示患者長期和短期住院死亡率較之前有所增加，且在急性期合并心源性休克、惡性心律失常和左室游離壁破裂等高危并發(fā)癥[10]。因此，探索和揭示應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)制以期為臨床治療提供證據(jù)十分重要。

2 誘因

目前大多數(shù)研究認(rèn)為，應(yīng)激性心肌病主要誘因是難以承受的負(fù)面壓力性事件，這也是其被廣泛稱為“心碎綜合征”的由來。最新的一項(xiàng)研究顯示正面積極事件亦會(huì)誘發(fā)應(yīng)激性心肌病，故稱之為“快樂綜合征”[11]。雖然這些事件性質(zhì)大不相同，但其刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)引起兒茶酚胺過度釋放的發(fā)病基礎(chǔ)相似。超負(fù)荷應(yīng)激可以誘發(fā)交感神經(jīng)興奮從而導(dǎo)致心肌灌注異常和心室壁運(yùn)動(dòng)障礙。有趣的是，應(yīng)激性心肌病的觸發(fā)在兩性間有差異，女性相較于男性更容易受情緒刺激，這也解釋了在應(yīng)激性心肌病中女性所占比例更高的原因[12-13]。但是，有研究顯示三分之一的應(yīng)激性心肌病患者發(fā)病前并沒有觸發(fā)因素，為本病的鑒別診斷增加了困難[14]。

3 兒茶酚胺在心血管中的作用

兒茶酚胺包括多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，主要由交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生并合成，既可以作為激素，也可以作為神經(jīng)遞質(zhì)，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后纖維主要分泌去甲腎上腺素，與腎上腺素相似，故交感神經(jīng)節(jié)后纖維通常被稱為腎上腺素能。α和β-G蛋白偶聯(lián)腎上腺素能受體介導(dǎo)了兒茶酚胺對(duì)心臟的病理生理過程[15]。β1腎上腺素能受體激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度升高，繼而激活蛋白激酶A和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化過程，使心肌膜上的鈣通道激活，細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)鈣增加，最終導(dǎo)致心肌收縮能力增強(qiáng)，心率增快；與之相反，β2腎上腺素能受體激活G蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP從而引起心肌舒張。與β-腎上腺素能受體一樣，α-腎上腺素能受體有α1和α2兩種亞型。α腎上腺素能受體主要存在于血管平滑肌，在心肌中分布較少，α1-腎上腺素能受體的激活形成1,4,5-肌醇三磷酸酯導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，心肌收縮力增強(qiáng)。長期刺激α1-腎上腺素受體亦可致心肌肥大。另一方面，α2-腎上腺素能受體對(duì)去甲腎上腺素具有相反的抑制作用，去甲腎上腺素通過刺激β1-腎上腺素能受體而不是α1-腎上腺素能受體產(chǎn)生正性肌力效應(yīng)并且增加心率，但由于壓力感受器的激活和副交感神經(jīng)介導(dǎo)心率隨后下降。腎上腺素則通過β1-腎上腺素能受體增加心率和心肌收縮性，中、低濃度腎上腺素的心血管綜合反應(yīng)是心輸出量增加，肌肉和肝臟循環(huán)血量重新分配，全身血管阻力增加，繼而激活血管上的β2-腎上腺素能受體，導(dǎo)致動(dòng)脈血壓升高。在低濃度時(shí)，腎上腺素優(yōu)先附著于β2-腎上腺素能受體導(dǎo)致血管擴(kuò)張和全身血管阻力增加。當(dāng)腎上腺素循環(huán)濃度增加，心臟對(duì)β腎上腺素能受體脫敏開始附著于α-腎上腺素受體[16]。因此，生理濃度腎上腺素與β2腎上腺素受體結(jié)合后激活蛋白激酶A(PKA)信號(hào)通路，產(chǎn)生正性變力效應(yīng)，而超生理濃度腎上腺素對(duì)心肌收縮有負(fù)性變力效應(yīng)。這種變化可能與β2受體偶聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白Gs轉(zhuǎn)化為Gi有關(guān)，稱之為“刺激性轉(zhuǎn)換”[17]。心血管對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)主要取決于兒茶酚胺釋放的種類以及數(shù)量。急性期激增的去甲腎上腺素和腎上腺素會(huì)增加心率、全身性血管阻力、心肌收縮力并減少靜脈依從性。超生理水平亦導(dǎo)致嚴(yán)重的血管收縮和冠狀動(dòng)脈血管痙攣，心肌缺血，繼而引起心肌損傷和壞死[18]。

4 兒茶酚胺與應(yīng)激性心肌病

4.1兒茶酚胺假說 壓力可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，兒茶酚胺釋放增加。兒茶酚胺激增會(huì)引起心血管和交感神經(jīng)系統(tǒng)的病理反應(yīng)。Wittstein等[19]通過比較應(yīng)激性心肌病患者與急性心肌梗死患者兒茶酚胺水平，發(fā)現(xiàn)其血兒茶酚胺水平是心肌梗死患者2～3倍，正常人的7～34倍。應(yīng)激性心肌病患者的去甲腎上腺素也顯著高于正常人。超生理劑量注射腎上腺素導(dǎo)致的左室功能障礙，也支持兒茶酚按激增假說[20-21]。通過核磁成像和PETCT技術(shù)發(fā)現(xiàn)在左室收縮功能障礙部位有11C標(biāo)記的羥基麻黃素殘留，該顯像首次證實(shí)神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)在應(yīng)激性心肌病中起重要作用[22]。Akashi等[23]在一項(xiàng)納入8名應(yīng)激性心肌病患者的研究中，發(fā)現(xiàn)在左室室壁運(yùn)動(dòng)異常處有123I-尖碘苯甲胍攝入減少，同樣表明應(yīng)激性心肌病患者存在心肌損傷和交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。關(guān)于兒茶酚胺如何介導(dǎo)短暫性心肌功能障礙仍存在爭議，一種假說是由組織蛋白酶誘導(dǎo)的直接心肌毒性，另一種假說則是由微血管痙攣引起的急性短暫性缺血發(fā)作，繼而導(dǎo)致心肌頓抑間接損害心肌。但這些假說仍需更多研究來驗(yàn)證。

4.2兒茶酚胺的心臟毒性 在兒茶酚胺誘導(dǎo)的兔心肌毒性模型中觀察到與應(yīng)激性心肌病相似的形態(tài)學(xué)變化，如心肌細(xì)胞外基質(zhì)生成增加，收縮帶壞死和輕度中性粒細(xì)胞浸潤[24]。還有研究發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺過量時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白Ⅰ鏈積聚以及Ⅰ鏈與Ⅲ鏈比例增加，活性氧和血管緊張素Ⅱ水平也升高，導(dǎo)致心肌纖維化[25]。此外，轉(zhuǎn)化生長因子β，結(jié)締組織生長因子和骨橋蛋白增加，細(xì)胞外基質(zhì)的金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9降解減少，進(jìn)一步加重心肌排列紊亂導(dǎo)致收縮功能障礙。鈣調(diào)系統(tǒng)紊亂已在大量研究中得到證實(shí)，這可能與超生理水平的兒茶酚胺刺激β腎上腺素受體并改變鈣調(diào)蛋白的基因表達(dá)有關(guān)[26]。在應(yīng)激性心肌病急性階段，鈣調(diào)蛋白(SLN)過表達(dá)引起肌漿網(wǎng)鈣離子ATP酶(SERCA2)與鈣離子的親和力下降。從而導(dǎo)致心肌收縮功能下降。α腎上腺素受體和β腎上腺素受體可通過cAMP信號(hào)通路，介導(dǎo)SERCA2基因表達(dá)變化從而影響心肌細(xì)胞鈣離子再攝取，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載，線粒體鈣超載，活性氧自由基大量釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引起心肌收縮功能受損[27]。這些研究均表明兒茶酚胺，特別是腎上腺素和去甲腎上腺素激增會(huì)導(dǎo)致心肌損害，是應(yīng)激性心肌病發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。

4.3兒茶酚胺與微循環(huán)障礙 應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，除外兒茶酚胺過度釋放假說，還可能與冠狀動(dòng)脈痙攣，微循環(huán)功能障礙，一過性左室流出道梗阻等有關(guān)。值得注意的是，支配冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的神經(jīng)元起源于腦干，并介導(dǎo)血管收縮，故應(yīng)激性心肌病患者微血管功能障礙導(dǎo)致的心肌頓抑可能是神經(jīng)源性的[28]。與典型的急性冠狀動(dòng)脈綜合征相比，應(yīng)激性心肌病患者的冠狀動(dòng)脈在大多數(shù)情況下是正常的，但患者確實(shí)有嚴(yán)重的心肌缺血，表現(xiàn)為胸痛、心電圖改變、心臟生物標(biāo)志物以及左室和部分右室功能障礙[29]。不同的是這種缺血表現(xiàn)與斑塊破裂、侵蝕或痙攣引起心外膜冠狀動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)性和(或)功能性閉塞無關(guān)，而可能是由于長期嚴(yán)重的微血管收縮所致，其具體作用機(jī)制尚不清楚，可能與交感神經(jīng)激活以及兒茶酚胺和內(nèi)皮素的釋放導(dǎo)致微血管收縮有關(guān)[30]。

綜上所述，應(yīng)激性心肌病是多種因素作用的結(jié)果。其中兒茶酚胺激增是主要的病理生理基礎(chǔ)，通過直接的心臟毒性和間接的微循環(huán)障礙損傷心肌。