劉雙環(huán) 綜述，李斌審校

100021 北京，國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 婦瘤科

宮頸癌為目前全球女性發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，尤其在中低收入國(guó)家，其發(fā)病率及死亡率分別居第二位及第三位[1-2]。根據(jù)治療原則，術(shù)前宮旁轉(zhuǎn)移與否是宮頸癌能否手術(shù)治療的分水嶺，術(shù)中對(duì)于宮旁組織的大范圍切除是廣泛性子宮切除的主旨，關(guān)乎根治性；同時(shí)，宮旁組織切除也是造成手術(shù)并發(fā)癥的主要原因，術(shù)后發(fā)現(xiàn)宮旁轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者最重要的預(yù)后因素之一。但是，多年來(lái)對(duì)于宮旁組織的解剖一直沒(méi)有明確的概念，宮旁腫瘤轉(zhuǎn)移方式也含糊不清，影響了手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化和個(gè)體化。本文對(duì)宮旁的解剖、早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移方式及臨床相應(yīng)處理進(jìn)行綜述。

1 宮旁解剖的再認(rèn)識(shí)

1898年奧地利Wertheim醫(yī)生細(xì)致報(bào)道了世界上第一例宮頸癌經(jīng)腹根治性子宮切除術(shù)，即“Wertheim手術(shù)”，其中宮旁組織被定義為“子宮周圍連接組織”。20世紀(jì)初，Latzko首次將宮旁組織內(nèi)結(jié)構(gòu)拆分為三部分：前部為宮頸旁組織、陰道旁組織及膀胱宮頸韌帶，中部為子宮主韌帶，后部為子宮骶韌帶。Okabayash將膀胱宮頸韌帶分為前后兩葉。1944年，Meigs建立了較為系統(tǒng)的宮頸癌根治術(shù)術(shù)式，對(duì)于宮旁組織的處理基于上述韌帶的概念。1974年，Piver等提出早期宮頸癌手術(shù)的五型分類，主要以主韌帶、骶韌帶切除的寬度作為宮旁切除范圍的標(biāo)準(zhǔn)，但宮旁組織處理也不夠精細(xì)[3]。

2008年，Querleu、Morrow等提出了宮頸癌新的國(guó)際手術(shù)分型，簡(jiǎn)稱Q-M分型[4]，現(xiàn)已在臨床廣泛應(yīng)用。該分型淡化韌帶的概念，以具體解剖結(jié)構(gòu)作為宮旁組織切除的標(biāo)志，從而獲得標(biāo)準(zhǔn)化和個(gè)體化的宮旁組織處理。最新解剖學(xué)理念認(rèn)為，宮旁組織是指起于子宮、宮頸、陰道旁，終于盆腔側(cè)壁的額狀三維組織平面[5]，主要包括以下3部分：(1)側(cè)方宮旁組織：子宮-宮頸側(cè)部，腹側(cè)以膀胱側(cè)窩、尾側(cè)以直腸側(cè)窩為界，其內(nèi)包含子宮-宮頸血管及部分宮旁淋巴結(jié)(parametrial lymph node，PLN)。這部分宮旁組織即常說(shuō)的主韌帶，但并不具備韌帶功能；(2)前部宮旁組織：為子宮膀胱間的血管脂肪組織，輸尿管“隧道”走行其中至膀胱入口處，其上、下方分別稱之為“前、后葉”；(3)后部宮旁組織：為子宮后側(cè)方向背側(cè)及尾側(cè)走行的致密結(jié)締組織，上界為子宮骶韌帶，下界至陰道側(cè)壁組織。以此為基礎(chǔ)，Q-M分型以宮頸為圓心，以宮頸冠狀平面、頭-尾端、腹側(cè)-背側(cè)為軸建立三維立體坐標(biāo)系進(jìn)行描述，規(guī)范手術(shù)范圍。綜上，宮旁組織由韌帶、血管、淋巴及神經(jīng)多種結(jié)構(gòu)組成，與之相應(yīng)，腫瘤轉(zhuǎn)移可以有直接浸潤(rùn)、脈管轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移不同方式。因此，宮旁組織切除均需考慮以上不同因素，進(jìn)行個(gè)體化處理。

2 早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移模式及危險(xiǎn)因素

目前認(rèn)為，宮頸癌局部侵犯主要依靠宮旁浸潤(rùn)，遠(yuǎn)處播散憑借淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計(jì)表明，早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移率為3%～15.7%[6-9]，其轉(zhuǎn)移途徑主要包括：宮旁軟組織直接受侵、PLN轉(zhuǎn)移及脈管內(nèi)轉(zhuǎn)移。Benedetti-Panici等采用大切片技術(shù)(giant section)， PLN的檢出率為93%，宮旁轉(zhuǎn)移患者以上三種途徑均獲得檢出，其中PLN轉(zhuǎn)移最多見(jiàn)(59%)，直接擴(kuò)散者(37%)以向雙側(cè)宮旁擴(kuò)散為主，部分合并直接浸潤(rùn)和PLN轉(zhuǎn)移兩種途徑[10]。也有研究者運(yùn)用傳統(tǒng)病理學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移者以直接浸潤(rùn)為主(60%～74%)[11-13]，主要侵犯宮頸間質(zhì)內(nèi)1/3[13]。僅通過(guò)宮旁直接浸潤(rùn)者有86%腫瘤直徑>2 cm[11]。筆者認(rèn)為以上研究結(jié)果的差異可能主要來(lái)源于病理學(xué)切片取材及淋巴結(jié)檢出方法的不同。既往文獻(xiàn)報(bào)道，與早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移相關(guān)因素包括：腫瘤大小、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(lymph vascular space inrasion,LVSI)、分期、腫瘤生長(zhǎng)方式、組織學(xué)分類、分化程度、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物濃度、患者年齡等。其中以下因素經(jīng)多項(xiàng)研究證實(shí)為早期宮頸癌宮旁轉(zhuǎn)移的低危標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤直徑≤2cm、間質(zhì)浸潤(rùn)深度<1/2，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI陰性[6-9,14-27]。

3 宮旁切除范圍的個(gè)體化處理

Piver III型手術(shù)為FIGO IA2～I(xiàn)IA期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式，其根治性獲得臨床肯定，但因切除范圍廣，極易導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥?；诖?，在保證根治性的前提下縮小手術(shù)切除范圍是目前的研究熱點(diǎn)和未來(lái)的發(fā)展方向。Q-M分型中各類手術(shù)的適應(yīng)證，宮旁淋巴結(jié)單獨(dú)切除，前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的應(yīng)用以及保留盆腔自主神經(jīng)等均體現(xiàn)了個(gè)體化手術(shù)理念。目前也有多項(xiàng)回顧性研究及在研的前瞻性研究著眼于經(jīng)選擇的宮旁轉(zhuǎn)移低危的早期宮頸癌患者行較小切除范圍的手術(shù)，其結(jié)果尚待明確及討論。

3.1 宮旁切除改良術(shù)式研究熱點(diǎn)

Landoni等[28]對(duì)125例IB1、IIA1期的宮頸腺癌患者行隨機(jī)對(duì)照研究，62例行I型子宮切除+上1/3陰道切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，63例行Ⅲ型子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，兩組的復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異(中位隨訪時(shí)間20年)。其中腫瘤直徑≤3cm的患者具有更高的總生存率。由MD Anderson中心Kathleen M. Schmeler牽頭的一項(xiàng)前瞻性、國(guó)際多中心隊(duì)列研究自2011年起開(kāi)始實(shí)施，入組標(biāo)準(zhǔn)為IA2或ⅠB1期、腫瘤直徑≤2 cm、鱗癌或腺癌、LVSI陰性。對(duì)需要保留生育功能的患者行宮頸錐切+盆腔淋巴結(jié)清掃，無(wú)需保留者行A型子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃。當(dāng)有2個(gè)及以上全子宮切除的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤或2個(gè)及以上患者在為期24個(gè)月的隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，該研究將被立即停止[29]，截止2014年已獲得25名患者入組[30]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究自2012起實(shí)施，入組標(biāo)準(zhǔn)為IA2或IB1期宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌，腫瘤最大徑<2cm，間質(zhì)浸潤(rùn)深度小于10mm或<1/2，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)組行子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃(或前哨淋巴結(jié)活檢)，對(duì)照組行傳統(tǒng)廣泛性全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃(或前哨淋巴結(jié)活檢)[31]。此外，Covens等[32]負(fù)責(zé)的一項(xiàng)前瞻性研究選擇IA1期 (LVSI+) 及IA2-IB1 (腫瘤最大徑≤2 cm)行筋膜外全子宮切除/宮頸錐切術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃，主要評(píng)估術(shù)后患者的生活質(zhì)量及孕產(chǎn)情況。該研究仍在進(jìn)行中。筆者認(rèn)為，盡管目前有多項(xiàng)回顧性研究提示宮旁轉(zhuǎn)移低危的早期宮頸癌患者行宮頸錐切、單純?nèi)訉m切除術(shù)等較為安全，在研的前瞻性研究也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但這些術(shù)式的切除范圍與當(dāng)前指南推薦相差較大，目前應(yīng)僅限于臨床研究。入組的患者應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床及病理醫(yī)生嚴(yán)格核對(duì)，試驗(yàn)前也必須與患者充分溝通。

3.2 Q-M分型中宮旁個(gè)體化處理

Q-M分型中A型手術(shù)為介于筋膜外子宮切除與子宮次廣泛切除術(shù)之間的“最小根治術(shù)”，適用于宮旁轉(zhuǎn)移極低?；颊?腫瘤直徑<2cm，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)宮頸深間質(zhì)浸潤(rùn)及LVSI陰性)。B2型強(qiáng)調(diào)PLN單獨(dú)切除理念，C1型為保留神經(jīng)的宮頸癌根治術(shù)(nerve sparing radical hysterectomy,NSRH)，該術(shù)式的應(yīng)用與當(dāng)前宮頸癌發(fā)病年輕化相適應(yīng)，由日本學(xué)者Kobayashi于20世紀(jì)60年代首次提出，要點(diǎn)為切除血管部(子宮動(dòng)、靜脈)，保留神經(jīng)部(位于子宮深靜脈下方，主要為盆腔內(nèi)臟神經(jīng))，該方法被稱為“東京方法”，此后經(jīng)多次補(bǔ)充及改良。國(guó)內(nèi)李斌等[33]提出保留輸尿管系膜以保留神經(jīng)平面的改良型保留神經(jīng)的宮頸癌根治術(shù)。目前大量研究證明，NSRH在保證手術(shù)根治性的前提下可顯著改善患者術(shù)后生活質(zhì)量，因此新的Q-M分型系統(tǒng)將其歸為C1型并著重強(qiáng)調(diào)其為主流手術(shù)。

3.3 PLN單獨(dú)切除的臨床意義

PLN與宮頸接近，體積小且數(shù)量不確定，手術(shù)中往往隨子宮標(biāo)本及宮旁組織切下，多年來(lái)常常被臨床及病理醫(yī)師忽略。然而PLN因臨近原發(fā)灶，局部轉(zhuǎn)移率高，術(shù)中單獨(dú)識(shí)別及切除不可缺少，為根治術(shù)的重要部分。盡管Q-M分型未具體規(guī)定PLN單獨(dú)切除的適應(yīng)證，但筆者認(rèn)為對(duì)于IB1-IIA期施行廣泛/次廣泛手術(shù)的病例，均應(yīng)行PLN切除，這在擴(kuò)大雙側(cè)宮旁根治性的同時(shí)并不增加前后方宮旁組織的切除范圍，也可減少術(shù)后并發(fā)癥。

1971年，Plentl等詳細(xì)描述了宮頸癌淋巴引流經(jīng)典模式：自子宮頸間質(zhì)經(jīng)PLN至盆腔淋巴結(jié)，提出PLN主要位于子宮動(dòng)脈輸尿管跨越處[34]。李斌等[35]研究發(fā)現(xiàn)60%的PLN在藍(lán)染情況下呈串珠狀沿子宮動(dòng)脈走向分布。PLN主要位于子宮血管周圍，不屬于盆腔淋巴清掃范圍。基于此，單獨(dú)切除PLN的要點(diǎn)為：暴露膀胱側(cè)窩與直腸側(cè)窩，明確子宮動(dòng)脈、子宮淺、深靜脈及走行，在子宮及閉孔神經(jīng)、髂內(nèi)血管之間整塊切除子宮動(dòng)靜脈周圍淋巴脂肪組織。

宮頸癌SLN示蹤方法、PLN與SLN的關(guān)系為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。SLN為淋巴引流的第一站，術(shù)中予顯影及活檢，可挑選無(wú)SLN轉(zhuǎn)移的部分患者行較小范圍的改良手術(shù)以減少手術(shù)并發(fā)癥。目前常用的顯影劑有：亞甲藍(lán)、放射性核素锝99、納米碳、吲哚菁綠。亞甲藍(lán)因價(jià)格低廉且安全有效而被廣泛應(yīng)用；锝99常與亞甲藍(lán)聯(lián)合使用，需術(shù)前一天將锝99注射于宮頸4個(gè)象限，術(shù)中采用γ探測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。吲哚菁綠為新型熒光顯影劑，利用近紅外光學(xué)成像原理進(jìn)行識(shí)別，術(shù)中需使用特殊熒光分析儀。納米碳為選擇性淋巴管顯影染料，使用及檢出方法與亞甲藍(lán)相似，術(shù)中對(duì)直視黑染淋巴結(jié)進(jìn)行切除。各示蹤方法對(duì)SLN檢查的特異性及敏感性存在差異[35-37]。Buda等[38]對(duì)比了吲哚菁綠、亞甲藍(lán)、亞甲藍(lán)聯(lián)合锝99三者的SLN檢出率，分別為100%、97%、89%，且吲哚菁綠的雙邊檢出率最高(85%)。此外，PLN的檢出方法及PLN是否為宮頸癌SLN也尚待進(jìn)一步明確。李斌等采用亞甲藍(lán)示蹤，獲得27.9%的PLN檢出率，Strnad等[39]聯(lián)合注射亞甲藍(lán)和锝99膠體，PLN中SLN的檢出率為4.2%。采用同樣的染色方法，Du等[40]發(fā)現(xiàn)50%SLN位于閉孔淋巴結(jié)，31%位于髂外淋巴結(jié)，宮旁未發(fā)現(xiàn)SLN。閉孔淋巴結(jié)仍為宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)部位，PLN與閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無(wú)跳躍轉(zhuǎn)移等仍待明確[35]。Frumovitz等[41]采用锝99、亞甲藍(lán)及印度墨汁三聯(lián)染色劑行宮頸注射及淋巴結(jié)示蹤，結(jié)果顯示25%患者同側(cè)閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而PLN陰性。Bats等[42]單獨(dú)采用锝99膠體示蹤，在139名患者中共檢出SLN 352枚，其中髂外動(dòng)脈旁、髂總動(dòng)脈旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)分布分別占60.5%、19.6%、10.8%，PLN中SLN的檢出率為6%。綜上，用不同試劑行SLN活檢，PLN的檢出率存在差異。筆者認(rèn)為核素在近宮頸處放射性很高，易影響檢測(cè)結(jié)果，建議PLN顯影僅采用藍(lán)染法。對(duì)于同側(cè)閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而PLN陰性者，腫瘤可能直接浸潤(rùn)間質(zhì)至骨盆側(cè)壁而越過(guò)PLN，該轉(zhuǎn)移模式也尚待更多試驗(yàn)明確。

4 結(jié) 語(yǔ)

多年來(lái)，婦科腫瘤醫(yī)生致力于明確宮旁解剖結(jié)構(gòu)、標(biāo)準(zhǔn)化宮頸癌手術(shù)分型及早期宮頸癌患者宮旁個(gè)體化切除，基于以上研究結(jié)果提出Q-M手術(shù)分型，目前為臨床廣泛應(yīng)用，以 “足夠但不過(guò)度的治療”[3]理念為出發(fā)點(diǎn)，提高PLN的檢出率及明確其引流模式，縮小宮頸癌手術(shù)范圍是目前的研究熱點(diǎn)，也將是未來(lái)長(zhǎng)期努力和研究的方向。

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