張青，張蓓，李亞軍

顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN），是一種由593個(gè)氨基酸殘基組成的分泌性糖蛋白。人PGRN分子量為88kDa，由染色體17q21上PGRN基因編碼。PGRN在腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和外周血中性粒細(xì)胞中均有表達(dá)。PGRN是一種多功能蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、腫瘤發(fā)生、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中也起到重要作用，廣泛參與到神經(jīng)系統(tǒng)及其他各系統(tǒng)疾病中。

1 顆粒蛋白前體的生物學(xué)作用

PGRN主要的生物學(xué)作用包括生長(zhǎng)因子作用、抗炎作用和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。

1.1 顆粒蛋白前體的生長(zhǎng)因子作用 PGRN是一種多功能的分泌型生長(zhǎng)因子。其在乳腺癌和卵巢癌中的作用已經(jīng)明確。此外，PGRN作為一種軟骨生長(zhǎng)因子，在炎癥性關(guān)節(jié)炎和軟骨發(fā)育中發(fā)揮重要作用[1]。有研究顯示，PGRN水平升高顯著促進(jìn)大腸癌細(xì)胞系中Ki67（一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的表達(dá)及生長(zhǎng)速率，而PGRN水平降低則起相反作用[2]。Masato Kanazawa等[3]的研究提示，PGRN在內(nèi)皮細(xì)胞中通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)血管的通透性，從而參與血管保護(hù)和血管的缺血性損傷修復(fù)。

作為一種多功能的生長(zhǎng)因子，PGRN除了具有血管生長(zhǎng)因子作用外，還具有抗凋亡作用。一方面，PGRN可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B等，促進(jìn)細(xì)胞存活、遷移；另一方面，PGRN可減輕谷氨酸興奮毒性或氧化應(yīng)激細(xì)胞毒性，減少細(xì)胞死亡[1，3-4]。PGRN高表達(dá)可以抗細(xì)胞凋亡，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元存活。

1.2 顆粒蛋白前體的抗炎作用 高度保守的成熟PGRN可在蛋白酶作用下，水解生成一組多肽片段，稱為顆粒蛋白（granulin，GRN）。在炎癥反應(yīng)中，PGRN與GRN起著完全相反的作用。GRN具有促炎作用，而PGRN則抑制炎癥反應(yīng)。

PGRN介導(dǎo)的膠原誘導(dǎo)的抗關(guān)節(jié)炎作用主要是通過抗炎因子IL-10來實(shí)現(xiàn)的。IL-10作為一種抗炎因子，其表達(dá)水平與炎癥的程度相關(guān)。Wenyu Fu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，采用PGRN治療關(guān)節(jié)炎的小鼠血清中IL-10含量更高，而IL-17、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的含量大大降低。與野生型巨噬細(xì)胞相比，PGRN缺陷型巨噬細(xì)胞，在脂多糖誘導(dǎo)后，應(yīng)答產(chǎn)生較多的促炎細(xì)胞因子和較少的抗炎因子IL-10[6]。

在股骨頭壞死的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，PGRN可通過與TNF受體結(jié)合來抑制TNF-α的炎癥作用，減弱軟骨降解，從而發(fā)揮骨保護(hù)作用[7]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PGRN可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[8]。創(chuàng)傷性腦損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)。Lutz Menzel等[9]研究了PGRN缺失小鼠實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷性腦損傷后的炎癥標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)促炎因子（TNF-α，IL-1β，IL-6）的轉(zhuǎn)錄增加，抗炎因子IL-10的轉(zhuǎn)錄減少。Jiang Tao等[10]的研究表明，與野生型小鼠相比，PGRN過表達(dá)的小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中促炎因子（TNF-α，IL-1β，IL-6）的表達(dá)較低，而IL-10的表達(dá)上調(diào)。由此可見PGRN具有抗炎特性。

PGRN可通過抑制中性粒細(xì)胞的聚集調(diào)節(jié)炎癥。Egashira Y等[11]使用重組顆粒蛋白前體（recombinant PGRN，r-PGRN）治療大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后缺血再灌注的小鼠。證實(shí)了r-PGRN可抑制缺血再灌注時(shí)嗜中性粒細(xì)胞的聚集，使核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）和基質(zhì)金屬蛋白酶9活化減少。在體外炎癥模型中，PGRN能夠抑制由TNF-α引起的中性粒細(xì)胞趨化和細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)。

1.3 顆粒蛋白前體的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用 PGRN可促進(jìn)神經(jīng)元存活及生長(zhǎng)。用PGRN培育大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元，可使其細(xì)胞軸突最大長(zhǎng)度增長(zhǎng)[12]。PGRN基因敲除后，小鼠的神經(jīng)元突觸長(zhǎng)度和分支均減少；PGRN基因過表達(dá)或給予外源性PGRN時(shí)，神經(jīng)元突觸的生長(zhǎng)恢復(fù)，且分支增多[13]。因此認(rèn)為PGRN對(duì)哺乳動(dòng)物具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)。

TAR DNA結(jié)合蛋白-43（TAR DNA binding protein 43，TDP-43）在RNA合成中扮演著多重角色，在神經(jīng)元損傷應(yīng)答中起著重要作用。Babykumari P.Chitramuthu等[14]在斑馬魚胚胎中使用尾部初級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)物來研究PGRN與TDP-43在體內(nèi)的相互作用。發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)的PGRN可以通過發(fā)揮其神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用而逆轉(zhuǎn)由TDP-43表達(dá)異常引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺陷。Masato Kanazawa等[15]在急性缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)TDP-43位于細(xì)胞核中，然而發(fā)生缺血改變后，TDP-43會(huì)重新定位到細(xì)胞質(zhì)。PGRN可抑制TDP-43在細(xì)胞質(zhì)的再分布。

2 顆粒蛋白前體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 腦梗死 腦梗死為一種具有高發(fā)病率的腦血管病。常影響患者的語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺及其他神經(jīng)功能，且多數(shù)患者會(huì)遺留不同程度的殘疾。

Qing Shu等[16]將SD大鼠分為假手術(shù)組、缺血再灌注組、PGRN高劑量組、PGRN低劑量組和陰性對(duì)照組。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示，與缺血再灌注組和陰性對(duì)照組相比，PGRN高劑量組和PGRN低劑量組均表現(xiàn)出腦梗死體積減小、神經(jīng)元凋亡率下降，丙二醛、乳酸脫氫酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、TNF-α、IL-1β、IL-6、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白、NF-κB p65等因子的表達(dá)減少，而超氧化物歧化酶、IL-10表達(dá)增加，且其水平與PGRN劑量相關(guān)。上述結(jié)果表明，PGRN可以通過抑制NF-κB信號(hào)通路，減少腦梗死后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)。

炎癥反應(yīng)和血腦屏障（blood brain barrier，BBB）完整性的改變會(huì)引起腦梗死后的一系列缺血性腦損傷，而PGRN不僅與神經(jīng)血管發(fā)育、炎癥反應(yīng)相關(guān)，還與BBB的完整性密切相關(guān)。

一方面，PGRN可影響Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與BBB的形成。此外，緊密連接是BBB的重要構(gòu)成部分，有研究顯示，PGRN不足會(huì)降低緊密連接的長(zhǎng)度、迂曲度及數(shù)量，導(dǎo)致BBB完整性遭到破壞。Katherine Jackman等[17]研究了PGRN在缺血再灌注腦損傷中的作用，發(fā)現(xiàn)PGRN減少會(huì)導(dǎo)致腦缺血后BBB遭到破壞。

S.Xie等[18]選取216例急性腦梗死患者和100例健康受試者，測(cè)定其血清中的PGRN含量，并對(duì)其NIHSS評(píng)分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者血清PGRN中位值為64.2 ng/mL，明顯高于對(duì)照組（59.7 ng/mL），并發(fā)現(xiàn)血清PGRN濃度與全因死亡率和不良功能預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。

除此之外，Egashira Y等[11]使用r-PGRN治療MCAO后缺血再灌注的小鼠發(fā)現(xiàn)，MCAO后2 h使用r-PGRN治療的小鼠梗死面積減小、腦水腫減輕，神經(jīng)功能缺損評(píng)分得到改善，而且其24 h和7 d死亡率降低。

PGRN可以調(diào)節(jié)腦梗死后的炎癥反應(yīng)并保證BBB的完整性，與腦梗死后的缺血損傷及缺血再灌注損傷密切相關(guān)，PGRN或許可以作為腦梗死病情及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。r-PGRN或許可以成為腦梗死治療的新靶點(diǎn)。

2.2 額顳葉變性 額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD）是一類無(wú)法治愈的臨床異質(zhì)性疾病綜合征。會(huì)導(dǎo)致大腦額、顳葉漸進(jìn)性萎縮而引起額顳葉癡呆，患者最常見的表現(xiàn)是行為和人格的顯著改變，包括社交抑制及語(yǔ)言能力的逐漸下降。

PGRN基因突變可以引起tau病理學(xué)陰性和TDP-43病理學(xué)陽(yáng)性的額顳葉變性[19]。Kyota Fujita等[19]的研究提示，PGRN會(huì)阻斷Tyro3的活化，抑制其下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，減少蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活及tau的錯(cuò)誤定位，影響TDP-43的聚集，從而引起tau陰性、TDP-43陽(yáng)性的額顳葉變性。

Qinwen Mao等[20]也研究了PGRN/GRN在FTLD-TDP中的作用。他們用抗GRN多肽單克隆抗體評(píng)估了FTLD-TDP A型（伴或不伴GRN突變）患者和健康人大腦中的PGRN/GRN。在GRN突變的FTLD-TDP A型中，海馬CA1區(qū)中GRN陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞的密度降低了60%。表明GRN突變的單倍體不足也影響到小膠質(zhì)細(xì)胞中的PGRN表達(dá)。這為FTLD-TDP的發(fā)病機(jī)制和治療提供了重要的依據(jù)。

Anna Antonell等[21]做了FTLD患者血清中低PGRN水平與GRN突變的相關(guān)研究。他們?cè)谘錚GRN水平顯著降低的患者中檢測(cè)到GRN無(wú)效突變，但在PGRN水平略有降低的患者中未檢測(cè)到GRN無(wú)效突變。

GRN基因的雜合子功能缺失突變，導(dǎo)致PGRN單倍體不足，是FTLD的主要病因之一[20，22]。但PGRN在FTLD中的具體功能及作用機(jī)制仍不清楚。

溶酶體功能障礙是包括FTLD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性病變的特點(diǎn)和標(biāo)志[23]。PGRN缺失會(huì)導(dǎo)致溶酶體功能障礙，溶酶體功能的喪失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[22]。由此可見，PGRN與FTLD密切相關(guān)。

PGRN的GRN基因的雜合突變可引起額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD），F(xiàn)TD的特征是溶酶體功能障礙和神經(jīng)退行性變，這表明PGRN對(duì)腦中溶酶體的穩(wěn)態(tài)很重要[23]。PGRN可被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中，裂解成七個(gè)分子量為6-kDa的蛋白質(zhì)，即GRN。Christopher J.Holler等[23]通過免疫印跡法和免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)了幾種人類GRN的抗體，發(fā)現(xiàn)在FTD-GRN患者的初級(jí)成纖維細(xì)胞和腦皮質(zhì)中，多個(gè)GRN是單倍體不足的。該研究提示顆粒蛋白GRN發(fā)揮重要的溶酶體功能，GRN突變、缺失可引起溶酶體功能障礙和神經(jīng)退行性變。

可見PGRN一方面對(duì)腦中溶酶體的穩(wěn)態(tài)及功能起著重要作用，另一方面對(duì)Tyro3的活化及其下游MAPK信號(hào)的激活、PKC的激活、tau蛋白的錯(cuò)誤定位及TDP-43的聚集起著重要的調(diào)節(jié)作用，從而與FTLD密切相關(guān)。進(jìn)一步深入的研究PGRN與FTLD的關(guān)系，或許可以為FTLD的發(fā)病機(jī)制和治療提供新的臨床思路。

2.3 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是癡呆的主要原因，其特征主要是由β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）聚集物組成的細(xì)胞外斑塊的出現(xiàn)及神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元丟失和突觸萎縮。眾多研究表明，PGRN水平降低與AD有關(guān)[23]。

溶酶體的功能缺陷會(huì)導(dǎo)致AD的發(fā)生。而PGRN參與溶酶體穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝，PGRN缺陷會(huì)改變小鼠神經(jīng)元中的溶酶體的豐度和形態(tài)[24]。PGRN通過影響溶酶體功能而與AD相關(guān)。

Bret M.Evers等[24]使用無(wú)偏脂質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，與PGRN表達(dá)正常組相比，PGRN缺陷的人類及小鼠腦脂質(zhì)成分表現(xiàn)出特定的疾病性差異。PGRN基因缺失導(dǎo)致多不飽和三酰甘油酯的積累及成纖維細(xì)胞和富集的溶酶體脂質(zhì)體中甘油二酯和磷脂酰絲氨酸的減少。Bret M.Evers等人的研究，再次確定了PGRN在溶酶體內(nèi)脂質(zhì)和蛋白酶代謝中的作用。這提示PGRN導(dǎo)致的溶酶體功能障礙是AD發(fā)病的一種潛在機(jī)制。

Aβ通過多種機(jī)制影響AD的發(fā)生發(fā)展。研究表明AD患者及動(dòng)物模型腦內(nèi)PGRN的免疫學(xué)結(jié)果陽(yáng)性與Aβ斑塊的分布相關(guān)。PGRN與Aβ的沉積密切相關(guān)。

S.Sakura Minami等[25]的研究證實(shí)PGRN減少會(huì)增加小鼠模型中Aβ的沉積，PGRN過表達(dá)降低了Aβ斑塊沉積。Hideyuki Takahashi等[26]報(bào)道了攜帶Grn基因敲除的APP/PS1小鼠（APP/PS1/Grn-/-小鼠）（是目前臨床癥狀、病理變化與AD最為相似的模型之一）表現(xiàn)出較少的Aβ病理學(xué)異常。這兩篇報(bào)道提示，PGRN無(wú)論是減少、過表達(dá)或無(wú)效狀態(tài)均會(huì)影響小鼠的Aβ病理狀態(tài)。然而，PGRN單倍體不足對(duì)Aβ沉積的影響仍不清楚。

Masato Hosokawa等[27]發(fā)現(xiàn)，與APP小鼠相比，APP/Grn+/-小鼠中Aβ斑塊的數(shù)量和面積顯著減少。與APP轉(zhuǎn)基因小鼠相比，16～18個(gè)月齡的APP/Grn+/-小鼠的Aβ減少。這些結(jié)果表明PGRN單倍體不足可能會(huì)減少Aβ的沉積。

AD的特征除了Aβ聚集導(dǎo)致的斑塊外，還有神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元丟失和突觸萎縮等。PGRN可通過激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，來調(diào)節(jié)上述一系列反應(yīng)過程。PGRN已被證明是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，且其為自分泌型神經(jīng)生長(zhǎng)因子，對(duì)神經(jīng)元存活非常重要[28]。

Jackalina M.Van Kampen等[28]使用AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的體內(nèi)的慢病毒表達(dá)載體描述了PGRN基因轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。PGRN基因的病毒載體轉(zhuǎn)運(yùn)有效增強(qiáng)Tg2576小鼠（AD轉(zhuǎn)基因模式小鼠）海馬中PGRN的表達(dá)。一方面，PGRN表達(dá)水平的升高顯著降低了這些小鼠中的Aβ斑塊沉積，同時(shí)減輕了炎癥及突觸萎縮。另一方面，過表達(dá)PGRN使腦啡肽酶（一種關(guān)鍵的Aβ降解酶）的活性增加。PGRN通過調(diào)節(jié)腦啡肽酶活性，在Aβ斑塊沉積中起重要作用。

綜上所述，PGRN在AD病理生理過程中的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)起著重要作用，提高其表達(dá)水平可能對(duì)疾病有益。因此，PGRN或許可以成為AD新的治療靶點(diǎn)。

2.4 帕金森病 帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失導(dǎo)致的一系列病理改變。

PGRN在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)神經(jīng)元長(zhǎng)期存活起著重要作用。PGRN可對(duì)PD動(dòng)物模型腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的損傷起保護(hù)作用。PGRN水平降低和帕金森病有關(guān)[23]。

已有研究顯示，PD是由微管結(jié)合蛋白tau基因和PGRN基因突變引起的。Jackalina M.Van Kampen等[30]使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）的PD模型來研究PGRN基因?qū)胧欠窨梢杂脕眍A(yù)防或治療PD。PGRN基因的病毒載體導(dǎo)入是提高黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元中PGRN表達(dá)的有效手段。當(dāng)PGRN在黑質(zhì)致密部表達(dá)升高時(shí)，小鼠的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元被保護(hù)免受MPTP毒性，同時(shí)保留了紋狀體多巴胺的含量和轉(zhuǎn)化率。此外，MPTP誘導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞凋亡的程度減輕，且小鼠的運(yùn)動(dòng)功能受損程度較輕。因此，PGRN基因療法可能對(duì)PD的治療有益。

Anne Rovelet-Lecrux等[31]在一個(gè)具有典型PGRN神經(jīng)病理學(xué)改變的患者中發(fā)現(xiàn)，去除外顯子1-11，PGRN基因近乎完全缺失。這種缺失是由非同源重組事件引起的，同樣出現(xiàn)在一對(duì)患有PD的姐妹身上。這一結(jié)果說明，PGRN突變可能是通過單倍體不足發(fā)揮其致病作用的。

可看出PGRN水平下降與PD相關(guān)。PGRN水平升高時(shí)可保護(hù)神經(jīng)元，抑制MPTP誘導(dǎo)的炎癥，對(duì)PD有益。對(duì)于是否可以通過給予外源性的PGRN來治療PD，可進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)臨床研究。以期為PD的治療提供新的臨床思路。

2.5 多發(fā)性硬化癥 多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的CNS慢性炎性脫髓鞘性疾病，是CNS脫髓鞘疾病中最常見、最主要的疾病。

有證據(jù)表明，PGRN與多種自身免疫性疾病（如MS）有關(guān)[32]。在MS患者大腦中，巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞顯著表達(dá)PGRN[33]。PGRN在MS患者腦脊液中也高表達(dá)，且其腦脊液中濃度與膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)。

Marco Vercellino等[34]研究了PGRN在MS患者腦組織中的分布及腦脊液中PGRN濃度，發(fā)現(xiàn)PGRN在MS患者腦活動(dòng)性病灶處的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞及正常腦白質(zhì)中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)；在MS的復(fù)發(fā)和進(jìn)展期，巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的活化增強(qiáng)，其腦脊液中的PGRN濃度相應(yīng)的增加。

PGRN遺傳多態(tài)性影響MS的病程和預(yù)后。Marco Vercellino等[33]評(píng)估了400例MS患者的PGRN遺傳易變性及臨床相關(guān)變量（如：疾病嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)后恢復(fù)狀況等）；同時(shí)對(duì)不同組GRN變異型攜帶者的血清PGRN水平進(jìn)行了測(cè)定分析。他們發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后不完全恢復(fù)與rs9897526 A等位基因頻率增加有關(guān)；病情較嚴(yán)重者（MS嚴(yán)重程度評(píng)分＞5）與rs9897526A等位基因和rs5848T等位基因的頻率增加相關(guān)；且相關(guān)變異型攜帶者的PGRN水平越低，病情越嚴(yán)重。由此他們得出結(jié)論：PGRN基因多態(tài)性會(huì)影響MS病程及其復(fù)發(fā)恢復(fù)情況。

也有文獻(xiàn)稱，PGRN基因變異性會(huì)增加男性患原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

PGRN除了在MS患者腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞中顯著表達(dá)，在腦脊液中也有表達(dá)。除此之外，PGRN基因多態(tài)性與MS病程及預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)PGRN基因進(jìn)行相關(guān)研究，可能有助于MS的診斷和治療，為MS診治帶來新的前景。

PGRN是一種多功能蛋白，在整個(gè)大腦中廣泛表達(dá)。具有生長(zhǎng)因子作用、參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗神經(jīng)元凋亡作用。可影響腦梗死后一系列的炎癥反應(yīng)、血腦屏障的完整性，由此我們猜測(cè)PGRN可能在腦梗死后的出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后方面起到一定作用。另外，PGRN在神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病的多個(gè)病理過程中起著至關(guān)重要的作用，調(diào)節(jié)其水平可能會(huì)影響這些疾病的病程及預(yù)后，r-PGRN或許可以成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在方法。

【點(diǎn)睛】顆粒蛋白前體對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治有著重要意義，本文綜述了顆粒蛋白前體與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系及相關(guān)研究現(xiàn)況。