沙巍

最近，2019版《WHO耐藥結(jié)核病治療指南》(簡稱“《2019指南》”)正式發(fā)布[1]，與前幾版的耐藥指南相比，《2019指南》幾乎顛覆了既往指南中選取有效藥物的策略，在國內(nèi)廣泛使用的二線藥物如卷曲霉素、丙硫異煙胺等藥物已完全被排斥于核心藥物之外。雖然《2019指南》推薦的首選方案在結(jié)核病高負擔國家的可操作性并不強，引起了包括中國在內(nèi)的許多國家的專家的熱議，但是縱觀《2019指南》的制訂過程，從制訂小組的建立、文獻的搜集，以及證據(jù)的分級等，都體現(xiàn)了嚴謹?shù)目茖W態(tài)度和充足的依據(jù)。中國作為利福平耐藥結(jié)核病疫情高發(fā)的國家，治療耐多藥結(jié)核病已具有豐富的經(jīng)驗，然而在國際相關(guān)指南中卻鮮有高等級的證據(jù)來自中國，例如《2019指南》共引用了215篇文獻，其中中國學者的參考文獻只有8篇，與治療方案相關(guān)的參考文獻只有2篇。如何在中國的大量患者中得到確切的證據(jù)，為中國結(jié)核病患者提供適合中國人群的診療建議，為國際指南提供依據(jù)，在國際指南中發(fā)出“中國聲音”，是結(jié)核病防治工作者需要思考的又一重要問題。

由于既往國內(nèi)的醫(yī)生缺乏必要的臨床研究的培訓，導(dǎo)致臨床研究存在嚴重的設(shè)計缺陷，如2005年中國循證醫(yī)學中心一份調(diào)查報告顯示[2]，1994年至2005年6月國內(nèi)發(fā)表的3000多個“隨機對照試驗”中僅7%采用了正確的隨機方法，而且僅個別研究達到隨機對照試驗報告規(guī)范(CONSORT)的80%，不規(guī)范的臨床研究設(shè)計導(dǎo)致的直接后果是結(jié)果和結(jié)論的可靠性降低。隨著臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)理念的深入，中國的臨床研究逐漸走向規(guī)范化，我們欣喜地看到，在許多學科領(lǐng)域都有中國專家的高質(zhì)量的臨床研究結(jié)果發(fā)表，并作為高等級的證據(jù)被國際指南引用[3-4]。結(jié)核病是威脅公共衛(wèi)生的傳染性疾病，其研究結(jié)果不僅僅與我國或者WHO指南的制訂相關(guān)，更與國家層面的結(jié)核病防控政策和策略的制訂息息相關(guān)[5]。

國際指南最高級別的證據(jù)來源于前瞻性的隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)，其基本方法是將研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預(yù)，以對照治療的效果。RCT具有能夠最大程度地避免臨床試驗設(shè)計、實施中可能出現(xiàn)的各種偏倚，平衡混雜因素，提高統(tǒng)計學檢驗的有效性等諸多優(yōu)點，是國際上公認的臨床防治性研究方法的金標準[6]。值得關(guān)注的是，國際上第一個RCT就是針對肺結(jié)核患者的，1948年由英國醫(yī)學研究會組織實施并驗證了鏈霉素治療肺結(jié)核的療效[7]。近年來，國內(nèi)參與了多項國際多中心的RCT研究，在遵循人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(ICH-GCP)理念的過程中得到了培訓和實踐，為抗結(jié)核新藥的上市提供了不少中國患者數(shù)據(jù)作為依據(jù)[8-9]，在臨床研究基地的建設(shè)方面也得到了WHO的認可[10]。而在國家傳染病重大科技專項的支撐下，國內(nèi)學者主導(dǎo)了不少高質(zhì)量的RCT研究，并且在國內(nèi)和國際知名雜志上都得到了同行認可[11-13]。雖然國內(nèi)學者目前對于RCT的實施已有一定的經(jīng)驗，為了保障研究的質(zhì)量，還是需要注意以下兩點：(1)邀請臨床流行病學專家或者統(tǒng)計學專家全程參與研究的設(shè)計、數(shù)據(jù)的收集和分析，以及研究報告的撰寫，避免由于設(shè)計和統(tǒng)計的瑕疵導(dǎo)致研究的失?。?2)在臨床試驗開始之前在國際或國內(nèi)的網(wǎng)站上進行注冊，在臨床試驗的整個過程中定期公布臨床試驗的結(jié)果，實現(xiàn)臨床試驗設(shè)計和實施的透明化，這也是國際醫(yī)學雜志編輯委員會(ICMJE)成員，如TheNewEnglandJournalofMedicine等高影響力雜志發(fā)表文章的基本要求。

RCT研究雖然具有科學性強和結(jié)果可信等優(yōu)勢，但是由于其受試人群高度均一化，干預(yù)措施單一，很難反映出復(fù)雜的臨床實際情況，故可能會影響其成果的推廣；有數(shù)據(jù)顯示，RCT研究所獲得的證據(jù)中，僅有14%可在平均17年后廣泛應(yīng)用于臨床[14]。此外，RCT實施需要高額的經(jīng)費支持，研究者發(fā)起的臨床研究往往得不到充足的經(jīng)費支持而難以開展，故真實世界研究(real world study，RWS)已引發(fā)醫(yī)療界的廣泛關(guān)注[14-15]。RWS是在較大的樣本量(覆蓋具有代表性的更廣大受試人群)的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，開展長期評價。RWS的目的旨在獲得更符合臨床實際的證據(jù)，使研究結(jié)果更易轉(zhuǎn)化到臨床實踐中。醫(yī)療大數(shù)據(jù)的構(gòu)建給RWS提供了前所未有的便利。各級醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)療保險部門、醫(yī)藥監(jiān)管部門積累了大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)，各級數(shù)據(jù)庫的電子化，以及各種電子設(shè)備的普及，各級數(shù)據(jù)庫平臺的建立，極大地增加了利用高質(zhì)量數(shù)據(jù)進行RWS的可能性，使得醫(yī)療工作者不一定需要項目和大量的經(jīng)費支持就能完成資料的收集、數(shù)據(jù)的分析和結(jié)論的產(chǎn)出。通過精細的RWS方案設(shè)計，用結(jié)核病臨床現(xiàn)有數(shù)據(jù)開展真實世界臨床研究，可以快速積累研究資源，效率高、數(shù)據(jù)量大，反映出藥物/方案對中國患者進行抗結(jié)核治療的真實效果，應(yīng)是中國學者在國際上“發(fā)聲”的另一種途徑。

RWS的基礎(chǔ)是完善的病史記錄和數(shù)據(jù)庫的建立，而且常規(guī)需要多個中心的數(shù)據(jù)，因此如果RCT和RWS都不可行時，可以選擇薈萃分析(Meta分析)。Meta分析是一種對不同研究結(jié)果進行收集、合并及統(tǒng)計分析的方法，避免了單個小樣本臨床試驗的局限性，使分析的結(jié)果更為全面和可靠，從而為醫(yī)學決策提供了良好的依據(jù)，是另一種“循證醫(yī)學”的研究方法。研究者只需要一臺上網(wǎng)電腦和統(tǒng)計軟件即可完成，但是需要研究者自身具有敏銳的觀察力和高水平的臨床研究能力，不僅僅要甄別原始論文設(shè)計是否符合RCT的要求，還要審視結(jié)果產(chǎn)生的過程，只有收集“廣而全”的嚴格高質(zhì)量RCT研究結(jié)果來進行Meta分析，才能產(chǎn)出可信可靠的結(jié)論。對于廣大中國結(jié)核病研究者來說，鮮有高質(zhì)量的Meta分析文章，最大的根源還在于國內(nèi)高質(zhì)量的RCT研究結(jié)果的缺如。

綜上所述，國內(nèi)結(jié)核病防治的臨床研究大多因設(shè)計和實施方面的缺陷，尚不能產(chǎn)出很多可供國際參照的循證醫(yī)學依據(jù)，中國在國際指南制訂中承擔的作用非常有限。但是我們也看到，越來越多的結(jié)核病防治工作者正積極尋求正規(guī)培訓，完善自我學習；越來越多的結(jié)核病?？漆t(yī)院注重GCP的建設(shè)，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局認證的結(jié)核病專業(yè)的藥物臨床試驗機構(gòu)由21世紀初的3家發(fā)展到現(xiàn)在的20余家；也有越來越多的臨床研究者在國內(nèi)知名專家的帶領(lǐng)下開展高質(zhì)量的RCT研究。在《2019指南》的制訂過程中，唐神結(jié)教授代表中國學者受邀參與了討論。因此，希望將來在結(jié)核病的臨床研究中，我們不再當旁觀者、跟隨者，而是要做參與者、引領(lǐng)者，在國際指南制訂中發(fā)出更多“中國聲音”?！吨袊腊A雜志》已經(jīng)并將繼續(xù)更好地成為中國臨床防治科研工作者展示自己風采和成果的舞臺。