安 慶，胡慧玲，趙 檬，解 博，太史葉子綜述，孫 莉?qū)徯?/p>

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)以病理學(xué)以特征性的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主，故β淀粉樣蛋白(Aβ)和過度磷酸化的tau蛋白(tau)作為AD的主要標(biāo)志。然而近年來在許多尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，許多有認(rèn)知障礙的老年人腦組織中，只有神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)單獨(dú)存在，沒有或僅有少許淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊，這種“NFT+/Aβ-”模式不符合AD神經(jīng)病理改變的正式標(biāo)準(zhǔn)。這類病變?cè)幻枋鰹椤袄p結(jié)型老年癡呆”、“只有纏結(jié)的癡呆”、“神經(jīng)纖維纏結(jié)型老年癡呆”等，這些名稱意味著患者存在多領(lǐng)域認(rèn)知障礙，日常生活活動(dòng)能力也有下降，但大多數(shù)此類患者認(rèn)知障礙較輕，因此，這些描述是不能確切描述該病，從而有學(xué)者提出新的術(shù)語，即“原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病(PART)”[1]。

原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病變(PART)是一個(gè)神經(jīng)病理學(xué)的診斷，以tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)同時(shí)不伴有或僅有少量Aβ沉積為主要特點(diǎn)。PART不僅可以在老年人尸檢中檢測(cè)到，而且也可出現(xiàn)在青年人中，PART患者的癥狀通常從正常到遺忘性認(rèn)知改變不等，認(rèn)知障礙往往是溫和的，只有少數(shù)表現(xiàn)出嚴(yán)重的認(rèn)知損害。目前，對(duì)PART進(jìn)行介紹的文章相對(duì)較少，本文將對(duì)PART目前的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)，介紹此類疾病。

1 患病情況

PART可以出現(xiàn)在認(rèn)知正?；蛘哒J(rèn)知障礙的老年人中，在青年人中也可出現(xiàn)。有研究表明腦內(nèi)可以同時(shí)存在多種蛋白沉積，對(duì)老年個(gè)體的神經(jīng)病理學(xué)研究強(qiáng)調(diào)了混合病理學(xué)的重要性。Gabor等人[2]對(duì)233例77～87歲的患者(包括癡呆和非癡呆)的大腦進(jìn)行了神經(jīng)退行性變相關(guān)蛋白的研究，在160例(68.7%)中觀察到了Aβ沉積，在54例(23.2%)中觀察到廣泛的tau病理，這54例中有4例為僅有神經(jīng)纖維纏結(jié)。Bancher等[3]對(duì)485例[平均死亡年齡(87±4.7)歲]存在認(rèn)知障礙的患者進(jìn)行的連續(xù)尸檢，其中350例臨床診斷可能為AD，PART分別占4.1%和5.7%。Ikeda等[4]認(rèn)為老年癡呆患者中存在一個(gè)亞群，其中大量的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)主要存在于海馬區(qū)，沒有明顯數(shù)量的老年斑，被指定為“纏結(jié)型老年癡呆(SDT)”，并認(rèn)為SDT一般發(fā)生在高齡患者，估計(jì)占血管性癡呆除外的老年癡呆患者的4%左右。還有文章表明[5]PART在尸檢序列中的發(fā)生率為0.7%～5.8%。Josephs等[6]認(rèn)為PART可能占認(rèn)知正常老年人病理表現(xiàn)的18%，認(rèn)知障礙老年人的5%。有研究報(bào)道[7]在尸檢研究中，年齡在90歲以上的人中，PART占20%～25%。在一項(xiàng)日本的久山研究[8]中，分析了207例癡呆癥患者的尸檢病理改變，PART的患病率為3.9%(8/207)。目前關(guān)于PART的患病率的數(shù)值不太一致，可能是由于選擇標(biāo)準(zhǔn)、納入研究對(duì)象的數(shù)量和采用的方法各不相同，所獲得的百分比并不完全具有可比性。

2 臨床特點(diǎn)

PART患者可以具有正常的認(rèn)知能力，也可以存在輕度認(rèn)知功能障礙或癡呆[9，10]，大部分患者認(rèn)知損害相對(duì)較輕。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，嚴(yán)重的PART可能與衰老中的記憶喪失有關(guān)，也有研究[11]表明PART可表現(xiàn)為漸進(jìn)的認(rèn)知下降，涉及記憶、處理速度和注意力等方面。Ikeda等[4]縱向研究了4例尸檢后證實(shí)為PART的患者，觀察時(shí)間從開始發(fā)現(xiàn)記憶力減退到死亡，跟蹤時(shí)間最短為6 y，最長(zhǎng)為11 y，這4例患者均表現(xiàn)出突出的記憶障礙，近期記憶比長(zhǎng)期記憶表現(xiàn)出更明顯的紊亂，而對(duì)時(shí)間和地點(diǎn)的定位、理解、語言交流在最初階段都得到了很好的保存，甚至在最后階段也有一定程度的保留。其中第1、2和4個(gè)病例中，患者從記憶力減退到明顯出現(xiàn)癡呆這種情況持續(xù)了大約7 y～10 y，病程較長(zhǎng)，但也有部分人[5]認(rèn)為PART的病程較短，這可能與研究對(duì)象的數(shù)量差別有關(guān)。

有證據(jù)證明，PART患者Braak期的嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙的程度高度相關(guān)，這與AD中所見非常相似，Braak分期越高，認(rèn)知表現(xiàn)越差，而且在PART患者中，與完全不存在腦淀粉樣變性(確定的PART)的患者相比，輕度腦淀粉樣變性(可能的PART)的患者認(rèn)知功能下降的癥狀性表現(xiàn)更為常見[6，12]。Kyra等[11]分析226例神經(jīng)病理證實(shí)為PART的患者，研究中根據(jù)NFTs將患者分為Braak Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ期，文章中觀察到，與Braak Ⅰ/Ⅱ期病理學(xué)患者相比，Braak Ⅲ/Ⅳ期患者年齡更大，認(rèn)知障礙的診斷頻率更高，認(rèn)知損害的程度更重，研究中還得出在Braak Ⅲ/Ⅳ期的研究病例中，存在腦淀粉樣變性的PART 病例比完全不存在腦淀粉樣變性的PART病例認(rèn)知受損更嚴(yán)重，尤其是在連線測(cè)試B中的表現(xiàn)。

大部分研究者認(rèn)為PART患者的發(fā)病年齡及死亡年齡偏高，認(rèn)知受損程度較AD輕，女性發(fā)病率較高。Jellinger等[5]比較了51例PART和244例經(jīng)典AD病例，得出與AD相比，PART受試者表現(xiàn)出輕度但不明顯的女性優(yōu)勢(shì)(64.8% vs 62%)，發(fā)病時(shí)年齡明顯偏大(79.7歲 vs 73.8歲)，病程較短(4.8 y vs 9.1 y)，死亡年齡略高于AD，且PART患者病情惡化較慢，在死亡前不到6 m的最后一次檢測(cè)中，認(rèn)知受損程度明顯低于AD患者。在Robert 等[7]比較PART與AD的研究中，PART患者認(rèn)知功能損害的平均發(fā)病年齡為88.4歲，AD患者為86.8歲，兩組患者基線期(第一次評(píng)估)時(shí)認(rèn)知表現(xiàn)沒有明顯差異，但在最后一次訪問[與死亡的平均間隔時(shí)間為(8.7±6.7) m]中，AD參與者在記憶力、語言、視覺空間能力和MMSE檢查方面均比PART參與者表現(xiàn)得差。在一項(xiàng)日本[8]的研究中，認(rèn)為PART的發(fā)病年齡為(86.3±7.3)歲，大于AD(84.4±7.0)歲，發(fā)病至死亡時(shí)間與AD無顯著差異，PART的患病率女性高于男性。

3 神經(jīng)病理學(xué)改變

有研究[8]認(rèn)為在PART患者中，存在大腦的腦回萎縮和側(cè)腦室對(duì)稱增大，腦回萎縮不僅發(fā)生在顳葉，也發(fā)生在額葉和頂葉，大腦的重量比年齡相近的非癡呆患者輕。另外有研究[13]認(rèn)為與年齡相仿的正常對(duì)照組相比，PART患者的顳葉內(nèi)側(cè)有明顯萎縮，但與大多數(shù)晚期AD患者不同，PART相對(duì)保留額葉、頂葉和枕葉皮質(zhì)，顯微鏡下，PART腦表現(xiàn)為嚴(yán)重的內(nèi)側(cè)顳葉病變，常伴有NFT。

大部分研究認(rèn)為PART中神經(jīng)纖維纏結(jié)病理的神經(jīng)解剖學(xué)范圍主要局限于顳葉及其周圍區(qū)域，在新皮質(zhì)分布較少。Ikeda等[4]認(rèn)為PART的特點(diǎn)是NFTs豐富，老年斑稀少或缺失，大多數(shù)NFTs分布于海馬區(qū)，且在含有大量NFTs的區(qū)域，神經(jīng)元的丟失和膠質(zhì)細(xì)胞的增殖明顯。Jellinger等[5]認(rèn)為PART患者的tau病理分布規(guī)律與無明顯癡呆的百歲老人相似，但較無明顯癡呆的百歲老人更為嚴(yán)重，盡管認(rèn)知障礙較輕，PART患者海馬NFTs的發(fā)生率通常高于大多數(shù)AD患者，而且PART海馬NFTs密度也明顯高于AD。另一方面，與經(jīng)典AD相比，PART海馬形成中的萎縮、神經(jīng)元和突觸的丟失以及膠質(zhì)細(xì)胞的增殖通常較輕。Robert等[7]認(rèn)為在PART中，NFT的分布局限于海馬旁回、海馬、杏仁核和基底前腦，在腦干和一些新皮質(zhì)區(qū)域的分布較稀疏，這些觀點(diǎn)大致一致。

通常采用Braak分期對(duì)NFT進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)價(jià)體系分為6期，改良后的Braak分期將6期精簡(jiǎn)為4期，1期：無NFT；2期(Braak Ⅰ～Ⅱ)：NFT主要見于內(nèi)嗅皮質(zhì)及其周邊區(qū)域；3期(Braak Ⅲ～Ⅳ)：NFT更多見于海馬及杏仁核，并可延及皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)；4期(Braak Ⅴ～Ⅵ)：NFT廣泛分布于皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)，最終侵犯皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)和感覺區(qū)[14]。PART的Braak分期相對(duì)較低。在一項(xiàng)PART與AD的比較中[5]，得出PART的Braak分期(采用6分期法)范圍為2～4.5(均值4.0)，而AD的Braak分期為4～6(均值5.3)。Gabor等[2]對(duì)233例77～87歲的患者(包括癡呆和非癡呆)研究也表明大多數(shù)tau蛋白病變患者的Braak分期(采用6分期法)較低(54例中有47例為Braak分期Ⅲ或更低)。

43-kDa TAR DNA結(jié)合蛋白(TDP-43)是額顳葉變性(FTLD-TDP)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)最常見的病理亞型的主要成分。近年來，免疫組化檢查顯示，除了FTLD-TDP和ALS外，神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞內(nèi)TDP-43的積累異常，其中包括AD(20%～50%)、帕金森病(7%)、Pick＇s病(33%)、海馬硬化癥(70%)、亨廷頓病和嗜銀顆粒病(占少數(shù))。Zhang等[15]研究了PART、AD、pre-AD、年齡相近的正常對(duì)照組的TDP-43分布，得出PART病例中包含的磷酸化43-kDa TAR DNA結(jié)合蛋白(PTDP-43)病理學(xué)的分布模式與AD中報(bào)道的早期TDP-43相似，但往往更局限于邊緣系統(tǒng)。而且分布情況與Braak NFT分期相關(guān)，PTDP-43包涵體的密度在Braak Ⅰ～Ⅱ期低，Ⅲ期中等，Ⅳ期高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過對(duì)PTDP-43在PART中的分布規(guī)律的分析，可能可以更好地闡明PART與AD的區(qū)別。

4 遺傳學(xué)

有研究者比較了PART與AD的apoE等位基因頻率，認(rèn)為兩者的apoE等位基因頻率有區(qū)別。在Jellinger等[5]比較的51例PART和244例經(jīng)典AD病例中，PART受試者的apoEε4的基因頻率較AD患者低(9.4% vs 35%)，ε3和ε2的基因頻率較高(分別為78%和12.6% vs 65%和0%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bancher等[3]重點(diǎn)分析了18例PART患者的apoE等位基因頻率，其中14例(78%)為apoE ε3/3基因型，2例為apoE ε2/3基因型(11%)，1例為apoE ε3/4基因型(5.5%)，1例為罕見基因型ε2/2基因型(5.5%)，這對(duì)應(yīng)于載脂蛋白E等位基因頻率為0.11 ε2、0.86 ε3和0.03 ε4，與年齡相近的AD患者的等位基因頻率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Robert等[7]比較了37例PART和年齡相近的94例AD的apoE等位基因頻率，結(jié)果為apoEε4等位基因頻率在PART和AD中分別為4.0%和17.5%，有顯著差異，而apoEε2等位基因在PART和AD中的頻率為12.2%和5.3%，差異不顯著。

Tau蛋白病根據(jù)微管相關(guān)蛋白Tau基因剪切不同分為6 種同型異構(gòu)體，外顯子9、10、11、12 各編碼一個(gè)微管結(jié)合模序氨基酸重復(fù)序列，有外顯子10 編碼氨基酸序列的Tau蛋白異構(gòu)體為4R，其他的異構(gòu)體為3R。不同種類的Tau蛋白病中4R及3R的比例不同，研究表明[6]PART和AD之間的NFT生物化學(xué)是相同的，兩者都同時(shí)存在3R和4R亞型，形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)特征(成對(duì)螺旋絲)幾乎相同[12]。

到目前為止，還沒有特定的tau基因突變與PART有關(guān)，盡管至少有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MAPT H1單倍型作為PART的危險(xiǎn)因素，與PART有很強(qiáng)的相關(guān)性。然而，這種關(guān)聯(lián)并不是唯一的，MAPT H1單倍型也是進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)和嗜銀顆粒病(4R tau蛋白病)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這表明H1單倍型增加了晚期tau蛋白病相關(guān)神經(jīng)退行性變的可能性，但對(duì)任何特定的tau蛋白病相關(guān)通路或機(jī)制的遺傳影響沒有特異性[12，13]。

5 影像學(xué)表現(xiàn)

PART患者中Braak神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)分期與MRI表現(xiàn)是否存在相關(guān)性?Josephs等[6]收集了30例神經(jīng)病理證實(shí)為PART且尸檢前完成頭部MRI的患者，認(rèn)為Braak NFT分期與左側(cè)海馬前部及小腦一些分散的區(qū)域灰質(zhì)體積相關(guān)，Braak NFT分期每增加一期，左側(cè)的海馬頭部體積下降6.02%，而海馬總體積、海馬體部、尾部與Braak NFT分期無顯著相關(guān)。

PART與AD在臨床表現(xiàn)、神經(jīng)病理學(xué)等方面有相似之處，也存在不同的地方，PART與AD的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議，PART是不是早期的AD？PART會(huì)不會(huì)隨著時(shí)間發(fā)展為AD，也就是說，PART的患者隨著時(shí)間的推移會(huì)不會(huì)出現(xiàn)Aβ沉積？因?yàn)槟壳霸\斷PART的唯一方法是尸檢，現(xiàn)在的病理研究不能回答這個(gè)問題。“原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病(PART)”這個(gè)新的概念框架將為神經(jīng)內(nèi)科內(nèi)科醫(yī)師和基礎(chǔ)研究人員提供一種新的方法，對(duì)AD神經(jīng)病變患者進(jìn)行分層，尤其是在干預(yù)措施最有可能取得治療成功的早期階段。近年隨著正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)的發(fā)展，學(xué)者們開始利用以Tau蛋白為靶點(diǎn)的選擇性PET影像技術(shù)在活體水平檢測(cè)腦內(nèi)Tau蛋白病變。Tau PET影像為檢測(cè)腦內(nèi)Tau蛋白病變的分布與變化提供了重要的客觀指標(biāo)，可能有助于PART的診斷以及各類型癡呆的鑒別，也可能有效評(píng)估Tau蛋白靶向治療的效果[16]。