錢園園，劉金穎，孫林琳綜述，段淑榮審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征[1]。其主要病理特征為β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)異常沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)、海馬錐體細(xì)胞顆粒空泡變性及神經(jīng)元缺失[2]。

AD是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在全球范圍內(nèi)具有發(fā)病率高、預(yù)后差、治療花費(fèi)高等特點(diǎn)。AD的患病率與年齡密切相關(guān)，65歲以上老年人群AD患病率約為5%，而在85歲以上人群中甚至高達(dá)20%[3]。研究報(bào)告顯示，到2050年，預(yù)計(jì)每33 s就會(huì)出現(xiàn)1例新的AD病例[4]。隨著對(duì)AD研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在著明顯的性別差異[5]。女性AD患者的整體病理改變要重于男性，而且女性對(duì)AD病理改變更易感[6]。近些年的研究發(fā)現(xiàn)ERβ在調(diào)解雌激素對(duì)大腦發(fā)育和神經(jīng)可塑性的影響方面似乎發(fā)揮更廣泛的作用[7，8]。本文就雌激素受體β與女性阿爾茨海默病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 AD的主要發(fā)病機(jī)制

有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制，有多種假說(shuō)，影響較廣的假說(shuō)有β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)級(jí)聯(lián)假說(shuō)、tau蛋白學(xué)說(shuō)。近年來(lái)，也有學(xué)者提出了神經(jīng)血管假說(shuō)，此外，尚有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)障礙、氧化應(yīng)激、炎性機(jī)制和線粒體功能障礙等多種假說(shuō)。目前，AD在不同階段的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但Aβ沉積被認(rèn)為是最重要的因素[9]。

1.1 β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō) β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)是目前AD的發(fā)病機(jī)制中最經(jīng)典的學(xué)說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為老年斑中過(guò)度沉積的Aβ是導(dǎo)致AD病理生理改變的始動(dòng)因素，tau蛋白的過(guò)度磷酸化、神經(jīng)元丟失、突觸損傷等病理改變是由Aβ沉積引起的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10]。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)通過(guò)剪切而產(chǎn)生Aβ。APP是體內(nèi)廣泛存在的一種跨膜蛋白，α-、β-和γ-分泌酶均參與其水解過(guò)程。在α-分泌酶的作用下，APP會(huì)被剪切成水溶性片段，而在β-和γ-分泌酶的先后作用下，APP會(huì)被剪成不溶性的Aβ40和Aβ42，這些不溶性的Aβ片段隨后導(dǎo)致下游的級(jí)聯(lián)致病過(guò)程。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，能導(dǎo)致APP沉淀，形成老年斑[11]。

1.2 tau蛋白學(xué)說(shuō) 神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD兩大病理表現(xiàn)之一。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致正常的微管解聚，異常過(guò)度磷酸化的tau蛋白亦可自身聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，隨后導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)樹突微管丟失，突觸功能障礙，直至細(xì)胞死亡[12]。

1.3 APOEε4在AD發(fā)生發(fā)展中起到重要作用 載脂蛋白E(apolipoproteinE，APOE)ε4基因是目前唯一公認(rèn)的AD風(fēng)險(xiǎn)基因。APOEε4也參與腦內(nèi)Aβ的清除，APOEε4能與Aβ結(jié)合形成復(fù)合物，并與膠質(zhì)細(xì)胞表面APOEε4受體結(jié)合(如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1等)，進(jìn)而將Aβ內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞予以清除或由此介導(dǎo)Aβ經(jīng)血腦屏障到外周循環(huán)降解清除[10]。

2 女性對(duì)AD的易感性

越來(lái)越多的研究認(rèn)為男性及女性在AD患病率、臨床表現(xiàn)、病程和預(yù)后等方面存在差別[5]。Brookmeyer等[13]的一項(xiàng)關(guān)于AD的流行率統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，AD患者中女性約占2/3。研究表明，隨著年齡的增加，女性類固醇激素的丟失增多使得AD風(fēng)險(xiǎn)增加。且相比于年齡相當(dāng)?shù)哪行裕^經(jīng)后婦女AD的發(fā)生更普遍[14]。從絕經(jīng)前到圍絕經(jīng)期的轉(zhuǎn)變以及由此產(chǎn)生的雌激素信號(hào)變化可能成為一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，有可能將女性大腦從代謝活躍和健康的狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈痛x和氧化狀態(tài)，這可能會(huì)進(jìn)一步加劇其他遺傳和環(huán)境壓力因素，如APOEε4和抑郁癥，最終導(dǎo)致 AD 的開始[15]。女性對(duì)AD的易感性在很大程度上與更年期卵巢性激素的喪失有關(guān)[16]。研究表明，雌激素可通過(guò)與神經(jīng)細(xì)胞膜面或核雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗凋亡能力，并拮抗β淀粉樣蛋白的毒性作用，從而延緩AD的病程[17]。

3 雌激素及雌激素受體的分布及作用

雌激素(Estrogen)是促進(jìn)雌性動(dòng)物第二性征發(fā)育及性器官成熟的物質(zhì)，由雌性動(dòng)物卵巢和胎盤分泌產(chǎn)生。雌激素的受體分布在子宮、陰道、乳房、盆腔以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦。雌激素不僅促進(jìn)女性生殖系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育，而且在調(diào)節(jié)中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化中發(fā)揮重要作用[18]。除生殖系統(tǒng)外，腦等多種組織可以合成雌激素。

雌激素受體屬于核受體超家族甾體受體分支，廣泛分布于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)，以及神經(jīng)和非神經(jīng)細(xì)胞的線粒體和細(xì)胞核中[19]。雌激素受體包括兩大類：一是經(jīng)典的核受體，包括ERα和ERβ，它們位于細(xì)胞核內(nèi)，介導(dǎo)雌激素的基因型效應(yīng)；二是膜性受體，它們介導(dǎo)快速的非基因型效應(yīng)，通過(guò)第二信使系統(tǒng)發(fā)揮間接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。

3.1 雌激素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布 雌激素是一種內(nèi)源的甾體類激素，調(diào)節(jié)大腦的廣泛活動(dòng)，包括神經(jīng)發(fā)育和生存[20]，腦內(nèi)雌激素水平可以影響學(xué)習(xí)和記憶功能。研究表明，雌激素能夠改善由Aβ引起的突觸可塑性改變[21]。雌激素主要通過(guò)與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。雌激素受體，包括ERα、ERβ兩種亞型，二者都有助于雌激素誘導(dǎo)的神經(jīng)元存活增加，對(duì)抗神經(jīng)退行性損傷[16]。腦中雌激素受體主要分布在下丘腦、海馬、杏仁核等區(qū)域，但其兩種亞型在大腦中的分布和含量有所不同[22]。通常ERα在雌性大鼠中的水平高于雄性，主要與下丘腦和視前區(qū)等功能的控制相關(guān)。ERβ廣泛分布于海馬和大腦皮質(zhì)、基底外側(cè)杏仁核等區(qū)域，且在人和大鼠的海馬表達(dá)較高，其表達(dá)水平高于ERα[23]。

3.2 ERβ在女性AD發(fā)病過(guò)程中的作用 腦源性雌激素的消耗是AD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。在衰老的過(guò)程中，ERα和 ERβ的表達(dá)水平、分布和活性或?qū)l(fā)生變化，導(dǎo)致衰老的大腦中雌激素水平的差異性反應(yīng)[24]。而雌激素受體的激活可增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，進(jìn)而影響相關(guān)的認(rèn)知功能以及大腦的再生潛能。大量的研究表明，ERβ在從發(fā)育到衰老的廣泛的大腦活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ERβ基因多態(tài)性主要與女性的認(rèn)知障礙和AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16]。ERβ在AD的發(fā)展和干預(yù)中的作用得到最近幾項(xiàng)研究的支持。Tian等[25]發(fā)現(xiàn)大鼠AD模型中，ERβ的過(guò)度表達(dá)減少了海馬中的Aβ沉積，改善了AD大鼠的學(xué)習(xí)和記憶。早期干預(yù)ERβ激動(dòng)劑延長(zhǎng)了AD小鼠生存期，改善了其空間識(shí)別記憶，減緩了淀粉樣變病理在雌性AD小鼠模型中的進(jìn)展[26]。ERβ敲除小鼠的大腦在形態(tài)學(xué)上相對(duì)于正常小鼠有很大的差異[27]。與野生型小鼠胚胎相比，敲除ERβ18.5d的小鼠胚胎，皮質(zhì)神經(jīng)元遷移明顯減少，凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增多；而ERβ敲除的成年小鼠則表現(xiàn)出大腦發(fā)育中的形態(tài)異常，如大腦皮質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞的減少，且隨著年齡的增長(zhǎng)而神經(jīng)元細(xì)胞減少越明顯[15]。在ERβ敲除小鼠的腦中，發(fā)現(xiàn)與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)區(qū)域的多巴胺和5-羥色胺水平的下降，更為重要的是，這種降低還不能被外源性或內(nèi)源性的雌激素逆轉(zhuǎn)[28]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在ERβ敲除小鼠腦中，出現(xiàn)Aβ沉積和APOEε4水平的升高，這表明ERβ水平的降低可以引起Aβ沉積[29]。而以上在ERβ敲除小鼠腦中發(fā)生的改變都是AD的病理特征，正常小鼠中沒(méi)有出現(xiàn)。

作為AD最大的遺傳危險(xiǎn)因素，APOEε4增加了臨床前認(rèn)知下降的風(fēng)險(xiǎn)，降低了AD發(fā)病年齡，降低了對(duì)AD治療的反應(yīng)[30]。而APOEε4和AD之間的聯(lián)系在女性中更為突出，表明女性性激素在調(diào)節(jié)APOEε4在AD發(fā)展中的作用方面發(fā)揮重要作用[15]。在另一個(gè)領(lǐng)域，有研究證明ERβ對(duì)神經(jīng)可塑性的作用主要是它對(duì)大腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的調(diào)節(jié)[31]。在大腦發(fā)育過(guò)程中，BDNF在對(duì)促進(jìn)神經(jīng)元存活和分化方面發(fā)揮重要作用[32]。成熟的大腦中，BDNF調(diào)節(jié)突觸發(fā)生、突觸成熟和可塑性，并鞏固記憶的形成和儲(chǔ)存[33]。

此外，有證據(jù)表明，線粒體功能障礙和氧化損傷與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[34]。線粒體是滿足大腦高能量需求的關(guān)鍵，但它們也會(huì)產(chǎn)生大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS)，從而對(duì)重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成氧化損傷。雌激素已被證明可以抑制線粒體氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)能量代謝，調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)的抗凋亡蛋白的表達(dá)[35，36]。線粒體是雌激素作用的重要靶點(diǎn)，研究顯示，女性AD大腦的額葉皮質(zhì)表現(xiàn)出明顯的ERβ降低，特別是在神經(jīng)元線粒體中，隨著線粒體細(xì)胞色素C氧化酶活性降低，提示ERβ缺乏可能在女性AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致線粒體功能障礙[37]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素降解酶可以促進(jìn)AD患者腦內(nèi)Aβ的降解。胰島素降解酶會(huì)隨年齡的增加而下降，而ERβ可以上調(diào)胰島素降解酶的表達(dá)，從而減少Aβ的沉積[38]。以上研究提示ERβ在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

4 總 結(jié)

癡呆已成為老年人群致死和致殘的主要疾病之一，而AD是最主要的癡呆類型。AD患者晚期喪失獨(dú)立生活能力，不僅給患者自身帶來(lái)巨大的痛苦，而且給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重精神壓力和負(fù)擔(dān)。AD發(fā)病隱匿，在癡呆癥狀出現(xiàn)前的數(shù)十年，患者體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)一系列的病理變化。待癡呆癥狀出現(xiàn)，意味著AD病理已進(jìn)入晚期，然而目前尚無(wú)理想的可延緩和改善AD病情的藥物和方法。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于AD的防治具有重要的臨床意義。自1996年以來(lái)，有大量關(guān)于雌激素及其受體與AD相關(guān)性的研究，并試圖通過(guò)發(fā)現(xiàn)雌激素與AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系找到延緩及治療AD的方法。ERβ因其在調(diào)節(jié)從發(fā)育到衰老的廣泛的大腦活動(dòng)方面的作用而得到廣泛證明。ERβ可能參與介導(dǎo)雌激素對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用，在女性AD的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。探索針對(duì)ERβ的治療是否有可能有效預(yù)防或延緩女性AD的發(fā)病，減緩早期AD的進(jìn)展，是今后研究的重要方向。