竇曼曼， 陳 盈， 馬 迪綜述， 邢英琦審校

腦卒中在人群中的發(fā)病率越來越大，成為影響人類生活質(zhì)量和壽命的重要問題，因此，了解腦卒中的發(fā)生原因和預(yù)防措施至關(guān)重要。動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中形成的一個(gè)重要因素，動(dòng)脈粥樣硬化引起缺血性腦卒中的重要原因之一是易損斑塊的破裂造成血栓形成及動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞[1]。易損斑塊的典型病理特征是薄纖維帽、較大的脂質(zhì)核心、新生血管形成、斑塊外膜及斑塊內(nèi)炎癥浸潤以及擴(kuò)張性重塑等[2]。動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制有脂質(zhì)浸入學(xué)說、內(nèi)皮損傷學(xué)說、平滑肌細(xì)胞增殖學(xué)說、慢性炎癥學(xué)說和單核巨噬細(xì)胞學(xué)說等，而慢性炎癥學(xué)說是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的核心因素，各種細(xì)胞通路通過影響斑塊易損性對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生重要影響。

1 炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性過程，動(dòng)脈粥樣硬化由動(dòng)脈壁內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白(LDL)積聚引起，LDL被氧化修飾成氧化性LDL(ox-LDL)后與損傷的內(nèi)皮引起低度炎癥導(dǎo)致體內(nèi)免疫應(yīng)答。這些免疫應(yīng)答在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中起重要作用。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中主要的炎性細(xì)胞包括單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等[3]。

各種危險(xiǎn)因素的持續(xù)作用造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，LDL進(jìn)入內(nèi)膜，并在內(nèi)膜被氧化修飾為ox-LDL，損傷的內(nèi)皮和ox-LDL導(dǎo)致許多促炎因子的釋放，引起細(xì)胞黏附因子(CAM)表達(dá)上調(diào)，如P選擇素、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)和細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)，這些因子介導(dǎo)循環(huán)中單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的黏附，其一旦黏附到內(nèi)皮，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分別在單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、T細(xì)胞趨化因子的趨化作用下穿透內(nèi)皮遷移到內(nèi)皮中，單核細(xì)胞通過巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)分化成巨噬細(xì)胞，這被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵階段[4]。

巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體如SR-A、CD36、凝集素樣氧化LDL受體-1(LOX-1)等攝取ox-LDL，導(dǎo)致脂質(zhì)積聚和泡沫細(xì)胞形成。并且，巨噬細(xì)胞通過一些細(xì)胞因子如白介素1(IL-1)、IL-6和MCP-1等進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和T細(xì)胞活化。巨噬細(xì)胞也可以產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)降解斑塊纖維帽的膠原使纖維帽變薄，易于破裂，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性[3]。T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如γ-干擾素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，可以刺激巨噬細(xì)胞活化、ox-LDL的攝取和血管平滑肌細(xì)胞(SMCs)的遷移，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化并降低斑塊穩(wěn)定性。當(dāng)這個(gè)炎癥過程繼續(xù)，活化的淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞可以分泌纖維介導(dǎo)因子，包括大量的蛋白肽生長因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊里基質(zhì)的增生。細(xì)胞因子IL-6參與血管生成、C反應(yīng)蛋白(CRP)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，其都是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素[5]。

2 各種信號(hào)通路對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響

2.1 HIF/VEGF通路促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管形成 缺氧在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮重要作用，缺氧可上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的表達(dá)，HIF-1存在于巨噬細(xì)胞及巨噬細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞中，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成。VEGF是重要的血管生成因子，普遍存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等細(xì)胞表面，VEGF的陽性區(qū)域與內(nèi)膜血管和斑塊內(nèi)出血的數(shù)量顯著相關(guān)[6]。HIF-1作為VEGF的調(diào)控因子可以通過HIF-1/VEGF/VEGFR2通路促進(jìn)血管生成，增加斑塊的易損性[7]。

2.2 TSP-1/CD47通路抑制斑塊內(nèi)新生血管形成 缺氧導(dǎo)致HIF-1依賴的血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)表達(dá)增加，TSP-1是一種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)糖蛋白，由中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞分泌并粘附，炎癥細(xì)胞上存在幾種TSP-1受體(CD36，CD47，和整αvβ3)。TSP-1在動(dòng)脈粥樣硬化中參與多個(gè)過程，包括血管平滑肌遷移、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的降解、上調(diào)細(xì)胞黏附因子的表達(dá)并促進(jìn)單核細(xì)胞募集到血管壁并遷移至內(nèi)膜下[8]。更值得一提的是，有研究表明TSP-1缺乏加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成熟，TSP-1基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化速度加快，脂質(zhì)核心和斑塊體積明顯增大[9]。TSP-1通過T細(xì)胞表面的受體CD47可以介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，下調(diào)炎癥反應(yīng)。

TSP-1可以抑制血管生成：在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中新生血管是斑塊的一個(gè)重要特征并且影響斑塊的穩(wěn)定性，TSP-1通過與VEGF相互作用抑制新生血管形成，而CD47是已知的唯一一個(gè)可以介導(dǎo)TSP-1/VEGF信號(hào)通路抑制作用的受體[10]。CD47，又稱整合素相關(guān)蛋白(IAP)，廣泛表達(dá)于多種組織細(xì)胞表面[11]，與TSP-1結(jié)合后抑制VEGFR2的活化及其下游的表達(dá)，但并不抑制VEGF與VEGFR2的結(jié)合，進(jìn)而抑制新生血管形成[12]。TSP-1/CD47也通過阻斷內(nèi)皮、血管平滑肌、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的NO來抑制血管再生。

2.3 CD40 / CD40L在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 CD40受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞、炎細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，可以和動(dòng)脈粥樣硬化中血小板內(nèi)CD40連接。從人的動(dòng)脈粥樣硬化病變中分離出來的微粒(MP，來源于巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等)表達(dá)CD40L。ox-LDL可觸發(fā)CD40/CD40L通路，誘導(dǎo)血小板活化和聚集，白細(xì)胞募集，促進(jìn)血管再生，增強(qiáng)金屬蛋白酶表達(dá)促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性[13]。

CD40L與CD40的結(jié)合導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAF)的募集和信號(hào)傳導(dǎo)，CD40的C末端尾部具有可以結(jié)合TRAF6的近端結(jié)合位點(diǎn)。CD40/TRAF6可以減少白細(xì)胞募集、巨噬細(xì)胞活化和泡沫細(xì)胞形成，阻礙了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。

2.4 CD137在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 CD137是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，由T細(xì)胞產(chǎn)生，CD137/C137L通路通過MCP-1和細(xì)胞黏附因子活化巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在血管壁的募集，而巨噬細(xì)胞又反過來引起CD137表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集，引發(fā)炎癥反應(yīng)，CD137的活化可以導(dǎo)致VSMCs細(xì)胞凋亡增加，也可以誘導(dǎo)MMP-1、MMP-9表達(dá)來降低斑塊穩(wěn)定性[15]。

2.5 AP-2α/IkBα/NF-κB/NAD(P)H通路具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白2α(AP-2α)激活后磷酸化，上調(diào)核因子kB的抑制因子(IkBα)的基因轉(zhuǎn)錄，從而通過IkBα/NF-κB/NAD(P)H通路抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加斑塊的穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。AMPK的活化和二甲雙胍都可以激活A(yù)P-2α增加IkBα的表達(dá)，AMPK是細(xì)胞能量代謝的感受器，通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激-炎癥反應(yīng)的各種信息通路，其中包括激活I(lǐng)kBα轉(zhuǎn)錄表達(dá)、減少NF-κB的活化和NADPH氧化酶的蛋白表達(dá)、減少活性氧的產(chǎn)生，可以改善血管內(nèi)皮的功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等[16]。

2.6 OPG/RANK/RANKL通路對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響 骨保護(hù)素(OPG)、核因子κB受體活化因子(RANK)、核因子κB受體活化因子配體(RANKL)是腫瘤壞死因子α(TNF-α)受體超家族中的成員，OPG在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)，RANK、RANKL在正常血管內(nèi)不表達(dá)，而在AS體內(nèi)血管內(nèi)明顯表達(dá)。細(xì)胞因子如IL-1、IL-7、TNF-α等可以激活OPG/RANK/RANKL通路，參與AS的炎性反應(yīng)、血管鈣化，增加腦卒中和心血管疾病的發(fā)病率[17]。

3 動(dòng)脈粥樣硬化形成的始終

在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中，各種危險(xiǎn)因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，低密度脂蛋白在血管壁不斷聚集并被氧化修飾；內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生各種黏附因子促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管壁，單核細(xì)胞遷移至內(nèi)膜后在MCP-1、M-CSF等的作用下分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而形成脂質(zhì)條紋，進(jìn)一步形成動(dòng)脈粥樣硬化早期斑塊[18]，平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜增生轉(zhuǎn)化。泡沫細(xì)胞、炎性細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成纖維帽；HIF-1/VEGF/VEGFR2通路、CD40/CD40L、CD137/CD137L可促進(jìn)斑塊內(nèi)血管再生，脂質(zhì)核心、纖維帽和新生血管形成了動(dòng)脈硬化斑塊，新生血管增加了斑塊的易損性，TSP-1/CD47/VEGF/VEGFR2通路通過抑制斑塊內(nèi)血管再生及AP-2α/IkBα/NF-κB/NAD(P)H通路減少炎癥和氧化應(yīng)激降低斑塊易損性，OPG/RANK/RANKL通路的表達(dá)增加了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性。