孫 巖， 張醫(yī)芝， 于挺敏

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是一種比較常見的脊髓病變，早期診斷及治療是治愈本病的關(guān)鍵。消化道疾病導(dǎo)致維生素B12吸收障礙是SCD的常見原因，甲狀腺功能減退導(dǎo)致的功能性維生素B12缺乏相對少見?，F(xiàn)報(bào)告1例甲狀腺功能減退合并脊髓亞急性聯(lián)合變性的患者，并結(jié)合文獻(xiàn)加以綜述。

1 病例資料

男，57歲，因四肢麻木、走路不穩(wěn)1.5 m于2017年11月23日入院。四肢麻木以遠(yuǎn)端為著，向近端發(fā)展，同時(shí)自覺走路不穩(wěn)，伴“踩棉花”感。無頭暈、頭痛、言語不清、吞咽困難、飲水嗆咳。既往“甲狀腺功能亢進(jìn)”20 y，曾2次行碘131治療，(1998年、1999年)，平素口服“甲巰咪唑片”治療，近3 m未復(fù)查甲功?！拔赶⑷馇谐g(shù)”術(shù)后1.5 y，無明顯腹部不適、黑便等癥狀。“高血壓病”病史1 y余，血壓最高達(dá)160/100 mmHg，未治療。無偏食。無舌炎病史。無口服或注射維生素類藥物史。查體：內(nèi)科系統(tǒng)查體無異常。意識清楚，言語流利，腦神經(jīng)未見異常。四肢肌張力正常，雙下肢肌力4級，雙上肢肌力5級。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)稍欠穩(wěn)準(zhǔn)，昂白征陽性。步態(tài)大致正常。雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)以下痛覺減退；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)音叉震動覺消失，足趾關(guān)節(jié)運(yùn)動覺減退。雙上肢肱二頭肌、肱三頭肌、橈反射正常，雙下肢膝反射、踝反射對稱活躍。雙側(cè)病理征陰性。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)：26分，Montreal Cognitive Assessment Chinese version(MoCA)：13分(文化程度：小學(xué))。頸椎核磁平掃(圖1-A-B)：C2～5椎體水平脊髓內(nèi)見條片狀稍長T1、長T2信號影，軸位呈典型的“反兔耳征”。電生理檢查：雙腓淺神經(jīng)(左36.40 m/s，右30.61 m/s)、左腓腸神經(jīng)(52.81 m/s)、左正中神經(jīng)(43.82 m/s)、雙尺神經(jīng)(左31.91 m/s，右37.93m/s)末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢。雙脛神經(jīng)H反射潛伏時(shí)延遲(左33.50 ms，右33.83 ms)。SSEP：雙下肢深感覺傳導(dǎo)路傳導(dǎo)誘發(fā)電位缺如，雙上肢深感覺傳導(dǎo)路傳導(dǎo)N20延遲(22.91 ms)。提示：末梢感覺神經(jīng)病變，深感覺傳導(dǎo)路病變。胃鏡示：慢性淺表性胃炎伴糜爛、膽汁反流、食管炎、十二指腸炎。頭部核磁未見異常。甲狀腺超聲：未見異常。貧血五項(xiàng)：促紅細(xì)胞生成素 27.04 mIU/ml，抗內(nèi)因子抗體：+。血清維生素B12261.0 pg/ml(正常范圍180～914 pg/ml)，葉酸15.79 ng/ml(正常范圍3.1～19.9 ng/ml)。血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)低，體積偏大，見表1。甲功：甲狀腺素、FT3、FT4降低，TSH升高，見表2。血同型半胱氨酸38 μmol/l。梅毒、HIV均陰性。

該患者表現(xiàn)為脊髓后索及周圍神經(jīng)受損癥狀及體征，頸椎核磁呈典型“反兔耳征”，實(shí)驗(yàn)室檢查示甲狀腺功能減退，臨床診斷為脊髓亞急性聯(lián)合變性、甲狀腺功能減退癥。給予甲鈷胺、維生素B1肌肉注射每日1次，左甲狀腺素片12.5 μg 每日1次治療。治療8 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院，查體：四肢末梢感覺障礙范圍縮小，上肢降至掌指關(guān)節(jié)，下肢降至膝關(guān)節(jié)4橫指以下；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)震動覺減弱。繼續(xù)肌注維生素B1、甲鈷胺、補(bǔ)充甲狀腺素。2 w后復(fù)查，雙手指尖、雙足足底痛覺減退，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)震動覺大致正常。血常規(guī)：恢復(fù)至正常(見表1)。甲功：甲狀腺素、FT4恢復(fù)至正常；FT3較正常范圍稍高，TSH降低(見表2)。繼續(xù)肌注甲鈷胺、減量補(bǔ)充甲狀腺素治療。出院后4 w復(fù)查，雙手指尖、雙足趾尖痛覺稍減退，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)震動覺大致正常。頸椎核磁(圖1-C-D)：與2017年11月21日比脊髓內(nèi)異常信號消失。繼續(xù)肌注甲鈷胺每周3次。出院后11 w復(fù)查，雙手指尖、雙足趾尖痛覺略減退。電生理檢查：雙腓淺神經(jīng)(左32.69 m/s，右32.92 m/s)、右尺神經(jīng)(右40.74 m/s)末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢。SSEP：雙下肢深感覺傳導(dǎo)路傳導(dǎo)誘發(fā)電位延遲。較前次檢查比較，病情好轉(zhuǎn)。連續(xù)4次復(fù)查FT3、FT4、TSH正常。繼續(xù)肌注甲鈷胺每周1次治療，監(jiān)測甲狀腺功能。

2 討 論

維生素B12攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)障礙都會導(dǎo)致體內(nèi)維生素B12絕對或相對不足。維生素B12缺乏可引起多系統(tǒng)病變，如SCD、貧血、胃腸炎、舌炎等等。維生素B12是維持髓鞘結(jié)構(gòu)和功能所必需的一種輔酶，參與甲基化過程，缺乏時(shí)將影響甲基化反應(yīng)，相應(yīng)的核糖核酸和髓鞘形成障礙，導(dǎo)致神經(jīng)纖維髓鞘脫失、軸突變性[1，2]。維生素B12在腸道吸收后與運(yùn)鈷胺蛋白(TC)結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)，之后被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟和其他組織，隨之TC被降解，使維生素B12游離，游離出的維生素B12在線粒體和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其活性形式腺苷鈷胺和甲鈷胺，維生素B12只有轉(zhuǎn)化成活性形式才能發(fā)揮作用[3]。血清維生素B12降低是診斷SCD較有力的證據(jù)，但血清維生素B12水平并不能真實(shí)反應(yīng)機(jī)體是否真正缺乏維生素B12，如果體內(nèi)存在維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝障礙，影響其依賴酶的活性，使細(xì)胞不能充分利用有活性的維生素B12，即使血清維生素B12水平正常，也會出現(xiàn)功能性維生素B12不足[4～6]。維生素B12是血同型半胱氨酸(Hcy)形成蛋氨酸的主要輔酶，Hcy升高能間接反映細(xì)胞內(nèi)維生素B12功能性不足[7]。

表1 血常規(guī)結(jié)果

表2 甲功結(jié)果

A為矢狀位脊髓后索條狀長T2高信號；B為橫軸位呈典型“反兔耳征”；C為治療5 w后復(fù)查矢狀位異常信號消失；D為治療5 w后復(fù)查橫軸位異常信號消失

甲狀腺作為人體的內(nèi)分泌器官，主要功能是合成和分泌甲狀腺激素，對調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝及促進(jìn)生長發(fā)育至關(guān)重要。甲狀腺激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及功能維持具有重要作用。有研究提示甲狀腺激素對髓鞘再生及修復(fù)有重要作用，甲狀腺激素不足會導(dǎo)致髓鞘的軸突線粒體腫大，功能代謝障礙。甲狀腺激素水平正常對髓鞘具有保護(hù)作用[8]。線粒體是甲狀腺激素作用的靶點(diǎn)，甲狀腺激素主要通過調(diào)節(jié)核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)線粒體功能，甲狀腺激素對線粒體的活性具有重要作用。甲狀腺激素調(diào)節(jié)哺乳動物線粒體的生物合成主要通過增加線粒體蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)線粒體呼吸、增加細(xì)胞色素含量來實(shí)現(xiàn)[9]。甲狀腺激素不足不僅影響其對髓鞘的保護(hù)作用，還可使線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙，不能利用有活性的維生素B12，導(dǎo)致代謝性維生素B12缺乏。

消化道病變導(dǎo)致維生素B12吸收障礙是SCD的常見原因，表現(xiàn)為維生素B12絕對吸收不足，化驗(yàn)檢查血清維生素B12水平降低。本例患者雖有胃病史，未給予抑酸、護(hù)胃治療，無口服及注射維生素B12藥物史，血清維生素B12水平正常，因此可除外胃部疾病導(dǎo)致維生素B12吸收障礙。

甲狀腺激素可調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的增殖、分化，對維持腸道功能具有一定作用[10]。甲狀腺激素過多或減少均會導(dǎo)致胃腸功能紊亂，進(jìn)而影響維生素B12的吸收。甲狀腺功能減退癥患者常伴胃酸缺乏、消化酶分泌減少而產(chǎn)生腹脹、腹部不適等，從而導(dǎo)致進(jìn)食減少，維生素B12攝入不足。另外胃酸分泌減少使食物中與蛋白質(zhì)結(jié)合的維生素B12釋放減少，從而與內(nèi)因子結(jié)合的維生素B12減少，導(dǎo)致維生素B12絕對缺乏。但本例患者的化驗(yàn)指標(biāo)顯示，甲狀腺功能減退對維生素B12攝入、吸收無明顯影響。有研究[11～13]提示甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的甲狀腺功能減退癥患者同時(shí)并胃壁細(xì)胞抗體陽性，壁細(xì)胞抗體陽性導(dǎo)致壁細(xì)胞分泌胃酸及與維生素B12結(jié)合的內(nèi)因子減少，致使維生素B12缺乏。檢測抗內(nèi)因子抗體、抗壁細(xì)胞抗體有助于查找維生素B12缺乏原因?？箖?nèi)因子抗體可致內(nèi)因子與維生素B12結(jié)合障礙，導(dǎo)致維生素B12絕對缺乏。本例雖抗內(nèi)因子抗體陽性，但血清維生素B12水平正常，其確切意義需進(jìn)一步證實(shí)。SCD可伴貧血，血常規(guī)多數(shù)為巨幼型細(xì)胞貧血，血清維生素B12和葉酸測定降低。本例患者血常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)低、體積偏大，維生素B12和葉酸正常，給予補(bǔ)充維生素B12后血常規(guī)恢復(fù)正常，提示可能存在功能性維生素B12不足。

患者存在SCD典型癥狀、體征，影像學(xué)檢查及電生理檢查也支持SCD診斷，結(jié)合患者甲狀腺功能檢查，考慮其為甲狀腺功能減退導(dǎo)致的功能性維生素B12缺乏?；颊哐桶腚装彼崴缴?，也間接支持患者存在功能性維生素B12缺乏。經(jīng)補(bǔ)充甲狀腺素、B族維生素治療，患者癥狀很快緩解，復(fù)查影像學(xué)及電生理檢查恢復(fù)正常，也提示該例SCD為甲狀腺功能減退引起的功能性維生素B12缺乏所致。有報(bào)道[14，15]示甲狀腺功能減退可致SCD，甲狀腺功能減退可能是導(dǎo)致SCD的少見原因，補(bǔ)充甲狀腺激素可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

綜上，消化系統(tǒng)疾病作為SCD一個(gè)明確的病因已經(jīng)是臨床醫(yī)生的普遍共識，一旦遇到可疑的SCD患者都能很快聯(lián)系到是否存在消化系統(tǒng)疾病，并針對性提檢相關(guān)檢查。而甲狀腺功能減退可導(dǎo)致維生素B12功能性不足，作為SCD的少見病因，尚未引起足夠重視。臨床上對可疑的SCD患者應(yīng)同時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能篩查，及早發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，及時(shí)給予針對性治療，對于改善預(yù)后大有幫助。