郭琳佳， 劉文宏

惡性腫瘤和腦血管病是目前威脅人類健康的兩大主要疾病。惡性腫瘤患者腦血管病發(fā)病率是正常人群發(fā)病率的1.5倍[1]。除了高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素外，腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)、瘤栓塞以及腫瘤放化療的不良反應(yīng)等均可增加患者發(fā)生腦梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)[2，3]。已有研究提示腦梗死后的腫瘤患者預(yù)后差，住院期間死亡率高[4]，但目前關(guān)于影響腫瘤患者腦梗死后90 d神經(jīng)功能預(yù)后的研究較少，且未區(qū)分腫瘤的不同時(shí)期，本研究通過回顧我院住院治療的惡性腫瘤合并腦梗死患者的臨床資料，分析其臨床、影像表現(xiàn)和90 d功能預(yù)后，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)惡性腫瘤合并腦梗死的臨床特點(diǎn)，以引起臨床醫(yī)生對該類疾病的重視，給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，改善患者的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2013年1月～2017年7月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院的1700例急性腦梗死患者的臨床資料，共納入41例，男25例(61.0%)，女16例(39.0%)，年齡51～92(71.3±10.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]，且經(jīng)顱腦MRI證實(shí)；(3)發(fā)病前或住院期間經(jīng)臨床檢查證實(shí)存在惡性腫瘤，惡性腫瘤處于活動(dòng)期(即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)或被證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)腫瘤以及腦梗死發(fā)生在腫瘤確診后超過5 y，無癥狀表明腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者一般人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料(包括血常規(guī)、凝血功能及D-二聚體、血脂、血糖等；腫瘤的相關(guān)資料包括腫瘤類型、病程，分期，轉(zhuǎn)移情況，腫瘤的治療方案(包括放、化療和手術(shù)方案)。傳統(tǒng)的腦梗死危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、飲酒史、既往卒中史。急性腦梗死相關(guān)資料包括神經(jīng)功能缺失的嚴(yán)重程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評價(jià)、腦梗死病因?qū)W分型采用TOAST標(biāo)準(zhǔn)(Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)、腦梗死后90 d預(yù)后情況采用改良Rankin評分(modify Rankin Scale，mRS)評價(jià)，定義mRS 0～2分為預(yù)后良好，mRS 3～6分為預(yù)后不良[6]。

1.2.2 腦部影像資料 頭部 MRI 包括T1WI、T2WI、T2FLAIR 和DWI序列。記錄DWI上新發(fā)梗死灶部位、數(shù)目、大小和分布形式。病灶部位分為大腦半球腦葉皮質(zhì)/皮質(zhì)下、深部、幕下。大腦半球腦葉皮質(zhì)/皮質(zhì)下包括額、顳、頂、枕、島葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，深部包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、和腦室周圍白質(zhì)，幕下包括小腦、腦干。病灶數(shù)目分為單發(fā)和多發(fā)。多發(fā)病灶定義為在DWI連續(xù)切面上的非連續(xù)病灶、數(shù)目2個(gè)或2個(gè)以上。病灶大小分為小、中、大病灶；小病灶定義為病灶最大軸位直徑≤10 mm；中病灶直徑為>10 mm且≤30 mm；大病灶直徑為>30 mm[7]。病灶分布形式分為單側(cè)前循環(huán)、后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)、單側(cè)/雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)，后兩者屬于多支動(dòng)脈供血區(qū)。腦血管結(jié)構(gòu)與功能評估的檢查，包括頸部血管彩色超聲、經(jīng)顱多普勒超聲、磁共振血管成像(MRA)、CT血管成像(CTA)的資料。心臟檢查包括經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖、常規(guī)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤表現(xiàn) 41例患者中，腫瘤類型包括：呼吸系統(tǒng)腫瘤16例(肺癌)，消化系統(tǒng)腫瘤13例(肝癌5例，胃癌3例，結(jié)直腸癌3例，胰腺癌1例，膽囊癌1例)，女性生殖系統(tǒng)腫瘤5例(宮頸癌2例，子宮內(nèi)膜癌1例，卵巢癌1例，生殖源性腫瘤1例)，女性乳腺癌3例，前列腺癌2例，不明來源腫瘤1例，甲狀腺癌1例。腫瘤分期：1期8例，2期6例，3期1例，4期18例，臨床未確定8例。明確發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例(73.1%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18例(43.9%)。

41例患者中，既往存在惡性腫瘤病史者23例(56.1%)，其中15例(36.6%)腦梗死發(fā)生在惡性腫瘤確診后6 m內(nèi)，8例(19.5%)發(fā)生在惡性腫瘤確診后6 m～4 y內(nèi)。23例患者中，5例(12.2%)行手術(shù)治療，6例(14.6%)行化學(xué)藥物治療，1例(2.4%)行放射治療，2例(4.9%)行聯(lián)合治療，9例(22.0%)無相關(guān)腫瘤治療。18例(43.9%)患者的惡性腫瘤是在腦梗死住院期間經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像和(或)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)并確診。

2.2 危險(xiǎn)因素及TOAST分型 41例患者中，33例(80.5%)具有傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素，其中最常見為高血壓22例(53.7%)。腦梗死病因根據(jù)TOAST分型，隱源性最常見18例(43.9%)，其次為大動(dòng)脈粥樣硬化性15例(36.6%)(見表1)。

2.3 影像表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 腦梗死病灶以多發(fā)病灶多見30例(73.2%)，分布在多支血管供血區(qū)22例(53.7%)，特別是分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)12例(29.3%)。多發(fā)病灶中以小病灶(≤10 mm)更多見為29例(70.7%)。病灶分布在皮質(zhì)及皮質(zhì)下32例(78.5%)，幕下病灶以累及小腦更多見為13例(31.7%)。典型表現(xiàn)如圖1所示。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)示D-二聚體水平為0.96(0.22，3.76)mg/L。

A、B、C為DWI像，可見大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下、小腦半球多發(fā)點(diǎn)片狀高信號；D為MRA，未見顱內(nèi)動(dòng)脈明顯血管狹窄

2.4 預(yù)后 41例患者中住院期間死亡4例(9.8%)，自動(dòng)出院9例(22.0%)。所有患者隨訪90 d，其中預(yù)后良好組12例(29.3%)，預(yù)后不良組29例(70.7%)，總死亡人數(shù)16例(39.0%)，預(yù)后良好組死亡率0%，預(yù)后不良組死亡率55.2%(16/29)，兩組死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。幸存者有13例(52.0%)存在嚴(yán)重殘疾(見表1)。

2.5 比較預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床資料 比較兩組TOAST分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，預(yù)后良好組以大動(dòng)脈粥樣硬化性多見為4例(33.3%)，而預(yù)后不良組以隱源性多見為16例(55.2%)。比較兩組年齡、性別、合并腦血管病危險(xiǎn)因素的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；見表1)。

比較兩組腦梗死病灶特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組多發(fā)病灶更多見，特別是分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)血管分布區(qū)比例(41.4%)明顯高于預(yù)后良好組(0.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。關(guān)于腫瘤分期，以是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為界，比較腫瘤1～3期和腫瘤4期構(gòu)成比在兩組的差異，結(jié)果為預(yù)后不良組腫瘤4期比例明顯高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

比較兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，預(yù)后不良組血紅蛋白含量低于預(yù)后良好組，而D—二聚體水平明顯高于預(yù)后良好組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他凝血指標(biāo)、血小板、總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖水平在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

3 討 論

本研究收集近4 y共41例活動(dòng)性惡性腫瘤合并腦梗死患者，其住院期間及90 d死亡率分別高達(dá)9.8%、39.0%，70.7%的患者存在嚴(yán)重殘疾或死亡。盡管我們在腦梗死急性期已給予抗血小板、抗凝或聯(lián)合治療，甚至給予靜脈溶栓治療，但患者90 d功能預(yù)后仍嚴(yán)重不良。本研究試圖從腫瘤特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、病因分型、影像特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及治療方案方面了解腫瘤合并腦梗死患者的臨床特點(diǎn)，并對預(yù)后良好和預(yù)后不良患者的臨床資料進(jìn)行深入分析比較，以此進(jìn)一步認(rèn)識(shí)此類疾病。

關(guān)于腫瘤特點(diǎn)，首先腫瘤類型中最常見為肺癌，其次為肝癌、胃癌、腸癌及乳腺癌。曾有研究指出，前列腺癌、乳腺癌、肺癌及結(jié)直腸癌在惡性腫瘤合并腦血管病中最常見[8]。而在Kim等[3]的研究中，胃癌、肺癌及結(jié)腸癌較多見。這些研究結(jié)果差異可能與不同地區(qū)各種腫瘤患病率不同所致，總體上肺癌、腸癌、乳腺癌、前列腺癌等是腫瘤合并腦梗死患者較為常見的腫瘤類型?？紤]到本研究除了肺癌外其他每一類腫瘤人數(shù)較少，提示作用有限故沒有在預(yù)后良好與不良間比較。其次腦梗死發(fā)病據(jù)確診腫瘤時(shí)間間隔。既往研究發(fā)現(xiàn)[9]，確診腫瘤后6 m內(nèi)腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。而以急性腦血管病患者為研究對象，經(jīng)隨訪，患者惡性腫瘤發(fā)病率明顯高于以社區(qū)為基礎(chǔ)的同年齡人群，并且大多數(shù)的惡性腫瘤發(fā)生在腦血管事件后1 y內(nèi)。甚至陸續(xù)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)腦梗死可以作為首發(fā)癥狀發(fā)生于惡性腫瘤確診之前[10～12]。本研究結(jié)果與上述研究一致，在23例已知腫瘤病史者中65.2%腦梗死發(fā)生在確診腫瘤后6 m內(nèi)，而本研究中更有43.9%患者的惡性腫瘤確診在腦梗死住院期間。這種時(shí)間上的相關(guān)性提示了惡性腫瘤與腦梗死之間可能存在的密切聯(lián)系。

表1 惡性腫瘤合并腦梗死的臨床資料及預(yù)后分析

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

本研究中，傳統(tǒng)的腦血管危險(xiǎn)因素在腫瘤合并腦梗死患者中依然常見(80.5%)，比較其在兩組的差異均無顯著性。但在TOAST分型中，隱源性最常見(43.9%)，特別是在預(yù)后不良組，此特征區(qū)別于普通腦梗死的病因分型，后者以大動(dòng)脈粥樣硬化性為主。既往研究關(guān)于惡性腫瘤合并腦梗死患者是否與普通腦梗死患者的危險(xiǎn)因素一致，結(jié)果尚不統(tǒng)一。通常認(rèn)為，惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死具有與普通人群類似的危險(xiǎn)因素，由此推測腦卒中的病因分型應(yīng)與普通人群相一致[13]，但惡性腫瘤患者的卒中病因分型卻顯示出更復(fù)雜多樣的特點(diǎn)[14]。據(jù)報(bào)道，隱源性占40%～50%[15～17]，本研究結(jié)果與其一致。目前認(rèn)為，腫瘤引起的高凝狀態(tài)可能是腫瘤人群發(fā)生隱源性卒中的主要原因[17]。D-二聚體作為繼發(fā)性纖溶代謝產(chǎn)物，其水平的升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，合并腫瘤的腦梗死患者的D-二聚體常高于正常值的10倍以上[18]。本研究中的D-二聚體均值是4.32 g/L，在預(yù)后不良組明顯升高為5.90 g/L，此結(jié)果明顯高于既往研究中的非腫瘤腦梗死患者[19]和大面積腦梗死患者[20]，證實(shí)本研究中的腫瘤患者存在明顯高凝狀態(tài)，尤其是在預(yù)后不良患者中。

既往研究指出以D-二聚體升高、多血管區(qū)多發(fā)病灶為特點(diǎn)的腦梗死是腫瘤相關(guān)腦梗死的主要特征[16，17]。本研究除了升高的D-二聚體外，患者的影像特點(diǎn)為多支血管供血區(qū)的多發(fā)急性腦梗死更為多見，與上述研究一致。病灶以多發(fā)小病灶為主，可合并數(shù)個(gè)中或大病灶；病灶部位以大腦半球皮質(zhì)/皮質(zhì)下為主，幕下以小腦病灶更多見。特別在預(yù)后不良組中，分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)的三支血管供血區(qū)的多發(fā)腦梗死更為多見。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為多個(gè)血管區(qū)的多發(fā)病灶符合栓塞性腦梗死影像學(xué)特征，多為心源性，但本研究對所有患者行常規(guī)心電圖、經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖檢查，其中2例行經(jīng)食道超聲，仍有18例多發(fā)腦梗死患者未找到栓塞來源，但同時(shí)合并升高的D-二聚體，故推測高凝狀態(tài)可能與此相關(guān)，盡管目前研究沒有直接證據(jù)證明栓子來源，孫葳等[11]采用經(jīng)顱多普勒超聲行微栓子監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，7例以急性多發(fā)性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性惡性腫瘤患者中5例監(jiān)測陽性。另有研究指出腫瘤合并腦梗死患者中D-二聚體值越高，微栓子出現(xiàn)率越高，兩者之間呈線性關(guān)系[21]。以上研究提示高凝狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)或心臟內(nèi)微小血栓形成可能是造成腫瘤患者發(fā)生腦梗死的重要機(jī)制。Lee等[22]研究指出高凝狀態(tài)同惡性腫瘤患者腦梗死后1 y的不良預(yù)后有關(guān)，有效的糾正高凝狀態(tài)可能對患者生存起到保護(hù)作用。由此我們推測本研究預(yù)后不良的原因可能與傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素同腫瘤所致高凝狀態(tài)相互作用，加速了腫瘤患者的死亡有關(guān)，以后的研究可重點(diǎn)關(guān)注高凝狀態(tài)的改善對預(yù)后的影響。

預(yù)后不良組血紅蛋白水平明顯偏低，考慮與該組患者惡性腫瘤晚期患者較多見，腫瘤消耗有關(guān)，另一方面該組患者NIHSS評分更高，神經(jīng)功能缺損更明顯，一定程度上影響患者自身進(jìn)食從而導(dǎo)致原有病情加重有關(guān)。Kneihsl等[4]對惡性腫瘤患者合并腦梗死的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤發(fā)生腦梗死的神經(jīng)功能損失較單純腦梗死患者嚴(yán)重，且住院期間病死率高，具有不良預(yù)后。Cutting等[23]研究中25%(12/49)的惡性腫瘤合并腦梗死患者接受超早期靜脈溶栓或血管介入治療，90 d死亡率46.9%，幸存者中仍有50%預(yù)后不良。本研究患者結(jié)果與上述研究一致，分析原因如下：(1)惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死導(dǎo)致病情加重，除了原有病情惡化外，腦梗死還會(huì)影響抗腫瘤治療，急性期腦梗死是某些抗腫瘤治療的禁忌證。本研究中有43.9%的患者在腦梗死后確診惡性腫瘤，考慮到手術(shù)、放療、化療有加重腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，故在一定程度上受到限制從而影響抗腫瘤的效果導(dǎo)致患者生存期明顯縮短。(2)部分患者發(fā)生腦梗死時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤治療時(shí)機(jī)已晚，治療費(fèi)用相對高，患者和家屬可能考慮到生存質(zhì)量和治療效果，最終選擇放棄治療或姑息治療，這也可以解釋本研究中自動(dòng)出院比例明顯高及預(yù)后不良的原因。

綜上所述，惡性腫瘤合并腦梗死住院期間死亡率高，90 d神經(jīng)功能預(yù)后差。惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能與傳統(tǒng)腦梗死患者不同，推測高凝狀態(tài)同傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素一起影響了惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生并在一定程度上惡化了臨床預(yù)后，本研究為回顧性單中心研究，因病例數(shù)有限，未能就腫瘤的類型、治療等行進(jìn)一步分析，今后需進(jìn)行大樣本，多中心的聯(lián)合研究，以便更好總結(jié)惡性腫瘤合并腦梗死患者的臨床特點(diǎn)。