Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, et al. Prevention ofM.tuberculosisInfection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med, 2018, 379(2): 138-149.

背景：結(jié)核分枝桿菌近期感染可發(fā)展成結(jié)核病，目前結(jié)核病仍是全球傳染病中的頭號(hào)殺手。疫苗可有效預(yù)防青少年感染結(jié)核病，并通過阻斷傳播，對(duì)敏感和耐藥菌株的控制有重要影響。因?yàn)槿狈τ行У呐R床前模型和人類免疫相關(guān)的保護(hù)，目前新疫苗的開發(fā)受到阻礙。H4-IC31是一種候選的亞單位疫苗，由重組融合蛋白(H4)和IC31佐劑組成，通過Toll樣受體9(TLR9)信號(hào)傳導(dǎo)，含有分枝桿菌抗原Ag85B和TB10.4，與結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)方法QuantiFERON-TB Gold In-tube assay (QFT，Qiagen)不發(fā)生交叉反應(yīng)，在臨床前模型中顯示了對(duì)結(jié)核病的預(yù)防作用。很多研究結(jié)果表明，初次接種卡介苗(BCG)可有效預(yù)防結(jié)核分枝桿菌感染。筆者進(jìn)行了接種H4-IC31疫苗和復(fù)種BCG的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

方法：在這個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究對(duì)象包括2014年4月 1日至2015年5月25日在南非的兩個(gè)地點(diǎn)登記的結(jié)核病感染高危青少年。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡12～17歲，在嬰兒期接種過BCG，QFT陰性，且人類免疫缺陷病毒檢測(cè)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核病患者、既往接受過抗結(jié)核治療的患者、結(jié)核病密切接觸者、濫用藥物者，以及孕婦。研究對(duì)象按照1∶1∶1隨機(jī)分3組：H4-IC31疫苗組(第0和56天肌內(nèi)注射H4-IC31疫苗)；BCG復(fù)種組(第0天皮內(nèi)注射BCG)；安慰劑組(第0和56天肌內(nèi)注射生理鹽水)。主要觀察結(jié)果是安全性和是否感染結(jié)核分枝桿菌，次要觀察結(jié)果為疫苗的免疫原性和QFT轉(zhuǎn)陽(yáng)3個(gè)月和6個(gè)月后持續(xù)陽(yáng)性狀態(tài)不再陰轉(zhuǎn)。結(jié)核感染的定義為QFT轉(zhuǎn)陽(yáng)。研究對(duì)象在第84天和第6、12、18和24個(gè)月分別進(jìn)行QFT檢測(cè)。如第84天QFT結(jié)果陽(yáng)性則認(rèn)為研究對(duì)象在入組時(shí)可能已經(jīng)感染結(jié)核分枝桿菌，將被排除有效性和免疫原性評(píng)估。疫苗有效性的評(píng)估是基于每種疫苗與安慰劑比較的COX回歸模型的風(fēng)險(xiǎn)比。

結(jié)果：共有930名研究對(duì)象進(jìn)入改良的意圖治療分析。作者認(rèn)為：QFT轉(zhuǎn)陽(yáng)意味著結(jié)核分枝桿菌獲得性感染，持續(xù)QFT陽(yáng)性意味著持續(xù)的結(jié)核感染狀態(tài)。BCG和H4-IC31疫苗都具有免疫原性。H4-IC31疫苗組308名研究對(duì)象中有44例(14.3%)QFT轉(zhuǎn)陽(yáng)，BCG復(fù)種組312名研究對(duì)象中有41例(13.1%)QFT轉(zhuǎn)陽(yáng)，而在安慰劑組310名研究對(duì)象中有49例(15.8%)QFT轉(zhuǎn)陽(yáng)。持續(xù)陽(yáng)性率在 H4-IC31疫苗組為8.1%、BCG復(fù)種組為6.7%、安慰劑組為11.6%。H4-IC31疫苗和BCG均不能預(yù)防QFT初始轉(zhuǎn)陽(yáng)，其功效點(diǎn)估計(jì)分別為9.4%(P=0.63)和20.1%(P=0.29)。然而，BCG降低了持續(xù)QFT陽(yáng)性率，有效率為45.4%(P=0.03)，至試驗(yàn)結(jié)束其有效率為48.2%(P=0.02)；H4-IC31疫苗的有效率為30.5%(P=0.16)，至試驗(yàn)結(jié)束其有效率為34.2%(P=0.11)。雖然BCG復(fù)種致注射部位的輕至中度反應(yīng)更常見，但嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生率兩組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)論：本試驗(yàn)中，在結(jié)核病高流行地區(qū)接種疫苗引起的持續(xù)QFT陽(yáng)性，可能反映持續(xù)的結(jié)核分枝桿菌感染。這一發(fā)現(xiàn)可為臨床開發(fā)新的候選疫苗提供指示。在本研究中作者發(fā)現(xiàn)BCG復(fù)種可降低結(jié)核病高流行地區(qū)青少年的持續(xù)QFT陽(yáng)性率，但未對(duì)其免疫機(jī)制進(jìn)行闡述，僅簡(jiǎn)單進(jìn)行了γ-干擾素和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)的檢測(cè)。研究表明將長(zhǎng)期的先天或后天免疫訓(xùn)練和BCG接種后的適應(yīng)性反應(yīng)相結(jié)合，有助于控制分枝桿菌及無關(guān)的感染。這一機(jī)制也許能解釋作者觀察到BCG復(fù)種后無關(guān)的呼吸道感染降低的現(xiàn)象，后者在BCG接種的流行病學(xué)研究中，尤其在嬰兒身上，被反復(fù)觀察到的非特定效應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。