周蓮芝 笱玉蘭 李 靜

1)武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430022 2)湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065

1 臨床資料

病例1：患者 男，35歲。以“頭昏、惡心、嘔吐9 d，發(fā)作性意識(shí)障礙1 d”為主訴于2018-05-14入院。于2008年確診癲癇，外院就診服用癇必康、癇安康(成分不明)控制癲癇，效果欠佳，后至武漢市第一醫(yī)院就診，換用丙戊酸鈉(VPA)1.0 g/d，2次/d；左乙拉西坦1.0 g/d，2次/d。換藥第2天患者出現(xiàn)頭昏、惡心嘔吐，無明顯肢體無力、抽搐，無心慌、胸悶、胸痛，無意識(shí)障礙及二便失禁，未予處理，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，第9天家屬發(fā)現(xiàn)患者自行在家門口逗留，玩弄門插銷，家屬呼之無反應(yīng)，十余分鐘后自行返回房間睡覺?；颊呒韧鶡o特殊病史。神經(jīng)科體格檢查未見明顯陽性體征。入院后急查血氨148.2 μmol/L(正常范圍0～70.6 μmol/L)。三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等均未見明顯異常。磁共振檢查示右側(cè)額葉少許缺血灶。腦電圖示中度異常腦電圖，偶見單個(gè)小棘慢波。心電圖、胸片、心臟彩超、頸部血管彩超、腹部彩超、腹部CT均未見明顯異常。因患者近期加用丙戊酸，考慮與該藥不良反應(yīng)有關(guān)，診斷考慮為丙戊酸鈉腦病，停用VPA，換用奧卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片1.0 g/d，2次/d。并予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)液及對(duì)癥治療。入院第2天晚上患者仍有發(fā)作行為異常及意識(shí)模糊，但持續(xù)時(shí)間較前明顯縮短，急查血氨107.1 μmol/L較前明顯下降。入院第3天未再發(fā)作行為異常及意識(shí)模糊，急查血氨62.5 μmol/L下降至正常范圍。住院第5天患者癥狀完全緩解出院。2018-06-01門診復(fù)查血氨27.2 μmol/L。

病例2：患者 男，59歲。以“反復(fù)愣神6 a余，右上肢不自主抽動(dòng)5 d”為主訴于2018-06-27入院?；颊哂?014年診斷為癲癇失神發(fā)作，未堅(jiān)持服藥。于2017-03開始服用VPA 1.0 g/d，2次/d，服用后1 a余癲癇未發(fā)作。2018-06-23患者熬夜工作后開始間斷出現(xiàn)右上肢不自主揮動(dòng)、摸索，偶見抽搐，伴間斷發(fā)作意識(shí)模糊，發(fā)作期間伴言語不連貫、脾氣暴躁，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解。患者住院后行三大常規(guī)、肝腎功能等均正常。腦電圖檢查示輕-中度異常，發(fā)作間期可見稍多個(gè)單小棘-慢波及尖-慢波，左側(cè)為甚。頭部磁共振示腦干、雙側(cè)額頂葉及半卵圓中心腔隙性梗死，部分病灶軟化?？紤]診斷為癲癇發(fā)作，予以加用奧卡西平片控制癲癇，300 mg/d，2次/d。入院后未再發(fā)作意識(shí)模糊及肢體不自主抽動(dòng)，于2018-07-04出院。出院后患者仍有間斷發(fā)作意識(shí)模糊，2018-07-09來武漢市第一醫(yī)院門診查血氨94.8 μmol/L，丙戊酸鈉濃度87.0 mg/L(正常范圍50.0～100.0 mg/L)，考慮診斷為丙戊酸鈉腦病(VHE)，停用VPA，予以?shī)W卡西平片300 mg/d，2次/d；左乙拉西坦片控制癲癇，1.0 g/d，2次/d。2018-07-17門診復(fù)診，訴未再發(fā)作意識(shí)障礙及異常行為，復(fù)查血氨32.6 μmol/L。

2 討論

VPA為一種廣譜抗癲癇藥，具有良好的耐受性及有效性，廣泛應(yīng)用于治療癲癇、精神疾病(雙向性情感障礙、社交恐懼癥等)、偏頭痛、神經(jīng)痛、癡呆、預(yù)防腦腫瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇等[1]，其常見的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、肝腎功能受損、骨髓抑制、凝血功能障礙、腦損害等，大多是輕微或一過性的[2]。VPA導(dǎo)致的高血氨癥也是很常見，發(fā)生率高達(dá)75%[3]，但大多數(shù)是無癥狀的，而VPA誘發(fā)高血氨腦病即VHE卻十分罕見且危險(xiǎn)，是VPA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

VHE多發(fā)生于服用VPA數(shù)天至數(shù)周后，本文中2例分別是發(fā)生在服用VPA 1 d及1 a多后，也有發(fā)生在VPA治療長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月、3 a、4 a，甚至10 a以上的報(bào)道[4-6]。當(dāng)VPA與其他抗癲癇藥或鎮(zhèn)靜劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加VHE的發(fā)生率，尤其苯妥英、苯巴比妥、托吡酯、拉莫三嗪、利培酮[1，7]。本文中第1例患者為VPA與左乙拉西坦聯(lián)用發(fā)生VHE，但目前尚無報(bào)道VPA與左乙拉西坦聯(lián)用會(huì)增加VHE的發(fā)生率。VHE的發(fā)生與血氨水平和血清VPA濃度、VPA劑量、VPA治療時(shí)間、VPA劑量增加、年齡或性別無相關(guān)性[1]。本文2例患者也能印證以上觀點(diǎn)。報(bào)道還指出，肝功能不佳、肉毒堿缺乏和先天代謝功能缺陷等是發(fā)生VHE的危險(xiǎn)因素[2]。VHE的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明。高氨血癥被認(rèn)為是引起VHE最主要原因。VPA可能通過肝臟和腎臟機(jī)制提高氨水平[8]。

VHE典型的臨床特征為急性發(fā)作的從嗜睡到昏迷各種程度的意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)和撲翼樣震顫等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，癲癇發(fā)作頻率增加及消化道癥狀。臨床中也有臨床表現(xiàn)不典型的病例，部分出現(xiàn)行為異常持續(xù)數(shù)周卻無意識(shí)障礙[5]，部分以急性發(fā)作性顫抖、步履蹣跚、走路和說話困難起病[10]，還有患者出現(xiàn)帕金森病、緊張性精神癥狀[11-12]。本文中2例均為間斷發(fā)作性意識(shí)模糊及行為異常，且第2例患者伴右上肢不自主抽動(dòng)，易被誤診為癲癇發(fā)作，且目前文獻(xiàn)報(bào)道VHE病例中出現(xiàn)的意識(shí)障礙均為持續(xù)性。誤診與臨床癥狀表現(xiàn)關(guān)系密切。在精神疾病患者中出現(xiàn)的精神和行為癥狀，如意識(shí)障礙、定向障礙、反應(yīng)遲緩、幻聽、焦慮和攻擊性行為，而在癲癇患者中出現(xiàn)的意識(shí)障礙及癲癇發(fā)作頻率增加，易被誤認(rèn)為是最初癥狀的惡化，導(dǎo)致錯(cuò)誤的治療，甚至增加VPA的用量從而加重腦損傷。

對(duì)于VHE的診斷，使用VPA的患者出現(xiàn)任何形式的意識(shí)障礙均因考慮到VHE的可能。血清氨水平對(duì)VHE的診斷非常重要且有用。實(shí)驗(yàn)室檢查還應(yīng)包括血清VPA濃度、肝功能以及其他常規(guī)檢測(cè)[13]。盡管VPA被肝臟廣泛代謝，但所有VHE患者的肝功能和血清VPA濃度都正常。大多數(shù)VHE患者伴血氨水平增高而無肝損害，其發(fā)生與VPA劑量無關(guān)，停服后癥狀迅速緩解[14]。本文中2例血氨濃度均升高，肝功能均正常，停用VPA后血氨濃度均降至正常，對(duì)于診斷起到很大幫助。第2例血清VPA濃度正常，第1例未查。血氨水平增高而無肝損害是VHE重要特征，但同時(shí)應(yīng)排除其他導(dǎo)致無肝功能損害的高血氨癥的病因，如先天性代謝缺陷(尿素循環(huán)酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷)、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細(xì)胞白血病、高胰島素血癥、高血糖、遠(yuǎn)端腎管性酸中毒、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和雷氏綜合征等疾病及5-FU、天冬酰胺酶、水楊酸、氟烷等藥物[10]。頭部MRI和腦電圖檢查對(duì)于VHE具有重要輔助意義。雖然腦電圖沒有特異性表現(xiàn)，但可以排除癲癇發(fā)作及監(jiān)測(cè)病情恢復(fù)[1]。有文獻(xiàn)提出，VHE患者頭部MRI可見T2WI高信號(hào)，DWI高信號(hào)病灶[15]。但也有頭部MRI正常的報(bào)道，因此頭部MRI表現(xiàn)也無特異性，但可用于排除腦血管等中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病。

對(duì)于VHE的治療，最主要是停用VPA，大多數(shù)的患者能在2～14 d內(nèi)完全恢復(fù)[16]。本文中第1例患者入院當(dāng)天急查血氨后立即停用VPA，而第2例患者住院期間誤診為癲癇發(fā)作，未得到及時(shí)診治，出院數(shù)天后病情再次發(fā)作于門診急查血氨發(fā)現(xiàn)血氨升高后予以停用VPA，雖然診治沒有第1例及時(shí)，但2位患者病情均在停用VPA后得到完全緩解。除停用VPA，補(bǔ)充肉毒堿、精氨酸也被證實(shí)有效[1，17]。當(dāng)以上治療措施效果均不明顯時(shí)，透析治療可以考慮[18]。

VHE一般預(yù)后良好，及時(shí)治療后均能完全恢復(fù)，無后遺癥，但臨床上也有死亡的報(bào)道[19]。臨床應(yīng)提高對(duì)服用VPA患者發(fā)生VHE可能性的認(rèn)識(shí)，避免誤診。