猴頭菇藥用功效及安全性研究進展

涂彩虹，羅小波，鄭 旗，張馳松，劉一靜，狄飛達，樊雪飛，馮 駿

（成都市農林科學院，四川 成都 611130）

猴頭菇（Hericium erinaceus），屬于擔子菌門、層菌綱、非褶菌目、猴頭菇科、猴頭菇屬。在我國，猴頭菇種植資源豐富，主要分布在黑龍江、吉林、內蒙古、新疆、四川、云南、西藏等地，猴頭菇子實體年產量超過15×104t。猴頭菇是一種具有重大藥用價值的食用菌，在我國的傳統(tǒng)醫(yī)學和烹飪中已經(jīng)有幾百年的歷史[1]。中醫(yī)認為，猴頭菇味甘性平，入脾胃經(jīng)，主要功能是利五臟、助消化，主治消化不良、神經(jīng)衰弱、身體虛弱。猴頭菇在抑菌、胃腸保護、抗氧化、抗腫瘤、預防神經(jīng)退行性疾病、保護心血管，以及抗疲勞、抗抑郁等方面具有一定的藥用功效。對近年來各國學者對猴頭菇藥用功效和食用安全性研究進展進行歸納，為猴頭菇應用于開發(fā)保健食品、運動營養(yǎng)食品和藥物提供參考。

1 猴頭菇藥用功效

1.1 抗菌、抗病毒

猴頭菇提取物（如多糖、猴頭菌素） 被證明可抑制多種致病菌和病毒的生長。Zhu Y 等人[2]利用猴頭菇多糖抗幽門螺桿菌的活性，將其與Bi3+制備成新的多糖復合物BiHEP。BiHEP 具有較低的Bi 含量，對Hp 具有強烈的抑制作用（MIC=20 μg/mL），類似于具有較高Bi 含量的CBS，這一研究為進一步開發(fā)治療幽門螺桿菌感染的新藥提供了基礎。

張虎成等人[3]清洗后的猴頭菇菌絲體進行超聲破碎，破碎液對金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌具有較強的抑菌效果，對大腸桿菌具有一定抑菌效果，可見抑菌物質主要存在于菌絲體內。Kawagishi H 等人[4]發(fā)現(xiàn)凍干猴頭菇菌絲體提取物的CHCl3可溶部分對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） 具有強效抑菌活性，這一有效成分被確定為猴頭菌素K。

朱成杰等人[5]以猴頭菇、蟲草、靈芝等的天然多糖為研究對象，觀察天然多糖對狗腎傳代細胞（MDCK）中甲型流感病毒的直接滅活作用、治療作用、預防作用和綜合阻斷作用；觀察天然多糖對雞胚中甲型流感病毒的直接滅活作用。結果表明，猴頭菇多糖對MDCK 細胞毒性很低，TC50均大于10 mg/mL，安全指數(shù)SI 大于14，對甲型流感病毒具有直接滅活作用，這種作用與劑量和時間呈依賴關系，對甲型流感病毒感染細胞有一定治療作用和綜合阻斷作用，但沒有明顯對流感病毒的預防作用。

1.2 胃腸保護

猴頭菇對胃、腸黏膜具有保護作用，能促進損傷的胃、腸黏膜修復，具有抗胃炎和胃潰瘍功效，發(fā)揮這一作用的活性成分主要是猴頭菇多糖（HEP）。

在以與動物為模型的研究中，以大鼠為研究對象，用乙醇誘導和幽門結扎誘導模型對猴頭菌多糖胃的保護作用進行研究，表明猴頭菇多糖可保護胃黏膜的完整性，可通過上調NO，PGE2和EGF 的合成而發(fā)揮抗?jié)冏饔?，它能?00 mg/kg 體重的劑量顯著降低胃損傷[6]。Wang M X 等人[7]發(fā)現(xiàn)一種名為EP-1 的多糖具有抗慢性萎縮性胃炎的活性，它能顯著抑制慢性萎縮性胃炎細胞，即由MNNG 轉化人胃黏膜上皮細胞所得的MC 細胞的生長。它還通過誘導細胞周期停滯來干擾MC 細胞增殖。然而，多糖抗慢性萎縮性胃炎的確切機制尚不清楚，觀察到的抗慢性萎縮性胃炎活性可能是由于細胞周期的停滯和細胞凋亡。

1.3 抗氧化

Mau J L 等人[8]研究了包括猴頭菇在內的4 種蘑菇甲醇提取物的抗氧化性能，結果表明，總多酚是其中主要天然抗氧化成分。在6.4 mg/mL 時猴頭菇的DPPH·清除率為67.8%，在40 mg/mL 時對·OH 清除率為69.4%，在24 mg/mL 時，對亞鐵離子的螯合作用為46.4%。Chen P 等人[9]的研究結果表明，猴頭菇多糖以劑量依賴的方式清除DPPH·和·OH，在其研究的包括杏鮑菇、平菇、猴頭菇在內共8 種蘑菇多糖中，猴頭菇多糖清除DPPH·的活性最強。

1.4 抗腫瘤

猴頭菇的抗腫瘤特性主要是通過免疫調節(jié)，對癌細胞產生細胞毒性，抑制癌細胞增殖，預防腫瘤細胞產生或轉移。Zhang Z 等人[10]從猴頭菌菌絲體中分離出一種二萜對人類紅白血病細胞系（K562）、人前列腺癌細胞系（LANCAP）、人喉上皮細胞系（HEP2）3 種人癌細胞系表現(xiàn)出良好的細胞毒性。何晉浙等人[11]分離純化的猴頭菇菌素A 類似物Fr-3-1 對人胃癌細胞MGB-523 有一定的抑制效果，抑制作用與質量濃度之間呈現(xiàn)良好的線性關系，其半抑制濃度IC50值為453.14 μg/mL。Lu C C 等人[12]研究了猴頭菇菌絲體二萜類化合物猴頭菌素A 對結腸、直腸癌細胞（DLD-1） 在無毛鼠中作為異種植物生長的抑制作用，研究了猴頭菌素A 介導活性氧（Reactive oxygen species，ROS） 生成的分子機制，且進行了細胞周期阻滯以闡明結直腸癌細胞（CRC） 中的分子變化。猴頭菌素A 通過體外和體內抑制腫瘤細胞的生長而呈現(xiàn)出對結腸、直腸癌細胞的抗腫瘤潛力。

Cui F J 等人[13]從猴頭菌CZ-2 培養(yǎng)菌絲體中分離純化出的糖蛋白HEG-5 不僅具有血凝活性，還能抗腫瘤增殖，表現(xiàn)出對人胃癌細胞SGC-7901 的生長抑制作用，HEG-5 質量濃度在25～200 g/mL，抑制效果隨濃度增加而加強。HEG-5 質量濃度200 g/mL時，生長抑制率在48 h 達到93.42%±2.63%。

Wang X L 等人[14]證明異吲哚啉酮是猴頭菇中主要的活性小分子。他們提取的5 種新的異吲哚啉酮中有4 種以劑量依賴性方式抑制轉移性人肝細胞癌細胞系SMMC-7221 的生長。結果表明，異吲哚啉酮生物堿有助于提升猴頭菇提取物的抗腫瘤作用。

1.5 神經(jīng)保護

猴頭菇多糖、猴頭菌素和猴頭菇酮、甾醇具有抗炎作用，能促進神經(jīng)生長因子基因表達和神經(jīng)突（軸突或樹突） 生長的特性，可治療嚙齒類動物的神經(jīng)損傷。神經(jīng)營養(yǎng)因子樣物質或其誘導物被認為可用于治療神經(jīng)退行性疾病[15]。而神經(jīng)生長因子（NGF） 合成的刺激劑已經(jīng)被認為是退行性神經(jīng)元病癥（如阿爾茨海默?。?和周神經(jīng)再生的藥物[16]，具有作為治療精神疾病藥物和保健食品的潛力。

Mori K[15]研究了含猴頭菇在內的4 種蘑菇乙醇提取物對NGF 基因在1321N1 人星形細胞瘤細胞中的表達的影響。在4 種蘑菇提取物中，只有猴頭菇提取物以濃度依賴性方式促進NGF mRNA 表達。此外，猴頭菇提取物增強了來自1321N1 細胞的NGF蛋白的分泌，并且用猴頭菇提取物孵育的1321N1 細胞的條件培養(yǎng)基增強了PC12 細胞的神經(jīng)突向外生長。研究者們還研究了猴頭菇在小鼠體內的功效，給予小鼠飼喂含有5%猴頭菇干粉的飼料7 d，顯示小鼠海馬體中NGF mRNA 表達水平增加。研究數(shù)據(jù)表明猴頭菇通過JNK 信號傳導促進NGF 基因表達，說明猴頭菇含有通過激活JNK 途徑刺激NGF 合成的活性化合物。

Sheu S C 等人[17]研究了猴頭菇多糖誘導樹突狀細胞激活并調節(jié)TH1 免疫應答的作用，即猴頭菇多糖對來自大鼠骨髓造血細胞（BMHCs） 的大鼠樹突細胞（DC） 成熟的影響。結果顯示，與對照相比，50 μg/mL的多糖處理后，樹突細胞的形態(tài)改變?yōu)榛钚孕问剑瑫rMHC II 類和CD80/86 表面抗原顯著增加2 倍。此外，在相同劑量下樹突細胞的內吞作用顯著降低，這與樹突細胞成熟表現(xiàn)一致。50 μg/mL 多糖處理組促進樹突細胞分泌TH1 應答的細胞因子，比對照組的IL-12，IFN-γ 和IL-10 細胞因子分泌分別增加2.7，1.5，1.6 倍。結果表明，猴頭菇多糖對樹突細胞具有免疫增強作用。

Phan C W 等人[18]調查了從猴頭菇分離的猴頭菇酮的神經(jīng)生成作用和涉及的作用機制。通過測量培養(yǎng)基中的NGF 水平，研究猴頭菇酮是否通過刺激NGF合成或作為NGF 的替代物（NGF -模擬活性） 來增強NGF 誘導的神經(jīng)突向外生長。結果表明，猴頭菇酮不促進神經(jīng)突向外生長，但當用低質量濃度的NGF（5 ng/mL） 誘導時，神經(jīng)生成活性與陽性對照（50 ng/mL 的NGF） 相當。其中的猴頭菇酮E 能夠刺激NGF 生物合成，效果約為陽性對照的2 倍。該研究表明，猴頭菇酮E 是通過MEK/ERK 和PI3K/BAkt途徑增強NGF 誘導的PC12 細胞的神經(jīng)發(fā)生。

1.6 心血管系統(tǒng)影響

猴頭菇提取物對心血管系統(tǒng)方面的積極影響主要體現(xiàn)在抗凝血、降血脂、降血糖、抗血栓等方面。

1.6.1 抗凝血、降血脂

Yang B K 等人[19]在飲食誘導的高脂血癥大鼠中研究了一種胞外多聚物的降血脂作用。這種胞外多聚物由猴頭菇液體培養(yǎng)菌絲體產生，分子量低于40 kDa。隨著口服胞外多聚物濃度的增加，降血脂作用成比例地增加。在200 mg/kg 體重劑量下，可降低32.9%血漿總膽固醇、45.4%低密度脂蛋白膽固醇、34.3%甘油三酯、18.9%磷脂、58.7%致動脈粥樣硬化指數(shù)和20.2%肝β -還原酶活性。與對照組相比，高密度脂蛋白膽固醇水平增加31.1%，說明這種多聚物有助于預防和緩解高血脂癥狀，然而，其降血脂機制仍需要通過進一步的化學和藥理學研究來明確。

1.6.2 降血糖

在糖尿病的治療中，關鍵在于能有效持久地控制血糖。近年來研究顯示，控制糖尿病人餐后高血糖狀態(tài)與改善糖耐量是防治糖尿病與其并發(fā)癥如脂代謝紊亂的重要方面[20-21]。張文等人[20-22]以高脂飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ） 建立Ⅱ型糖尿病小鼠模型，研究猴頭菌粉提取物在患病小鼠中的降血糖、血脂活性。給藥3 周后，猴頭菌粉多糖的高、低劑量組小鼠體重均顯著比模型組升高、血糖值和膽固醇值顯著降低、葡萄糖耐受量明顯增加，證明猴頭菌粉多糖能提高小鼠抗糖尿病癥狀的能力，改善高血糖導致的血脂代謝紊亂，能對抗糖尿病導致的肝腎胰臟病變。研究結果提示，猴頭菌粉多糖降血糖作用機制可能是：①減弱鏈脲佐菌素對分泌胰島素的胰腺β 細胞的損傷或改善受損的胰腺β 細胞的功能；②通過某些途徑刺激胰島素釋放，加快血糖轉化為糖原，但具體的機制仍有待進一步研究。

1.6.3 抗血栓

血管中血小板聚集會引起血栓的形成，進而會影響到人體健康?？寡“瀵煼壳爸饕糜谥委熀皖A防心血管疾病和中風，因此血小板聚集抑制劑有望成為各種血管疾病的預防或治療劑[23]。Mori K 等人[23]研究了猴頭菇中猴頭菇酮B 對膠原誘導的血小板聚集的抑制效果，研究發(fā)現(xiàn)猴頭菇酮B 在低濃度下具有很強的抑制膠原誘導的血小板聚集活性，IC50值約為4 μM，但是這種抑制具有選擇性，它只選擇性地抑制膠原誘導的血小板聚集，而不抑制由U46619（血栓素A2 類似物），5' -二磷酸腺苷（ADP），凝血酶或腎上腺素誘導的聚集，而且猴頭菇酮B 不抑制花生四烯酸或GPVI 激動劑（convul xin） 誘導的血小板聚集。猴頭菇酮B 以濃度依賴性方式抑制膠原誘導的血小板形狀改變和聚集，在30 μmol 時可完全抑制。經(jīng)過分析，研究者認為猴頭菇酮B 的抗血小板活性可能是由于其特有的γ -內酰胺和N -取代基。它可能是一種新型的、具有抗血小板聚集新機制的抗血栓治療化合物。

1.7 其他促進功能

1.7.1 抗疲勞

Liu J 等人[24]在一項研究中，用4 組小鼠模型檢驗了從猴頭菇提取的多糖的抗疲勞活性，即鹽水為對照組和高劑量（200 mg/kg 體重）、中劑量（100 mg/kg體重）、低劑量（50 mg/kg 體重） 3 個多糖試驗組對小鼠進行灌胃治療。28 d 后，對小鼠進行強迫游泳測試，測試與疲勞有關的生化參數(shù)。結果表明，猴頭菇多糖通過降低血乳酸（BLA）、血清尿素氮（SUN）和丙二醛（MDA） 的含量，以及增加組織糖原含量和抗氧化酶活性而具有顯著的抗疲勞活性，表明猴頭菇可能在運動營養(yǎng)領域具有應用價值。

1.7.2 抗老化

Noh H J 等人[25]評估了從猴頭菇分離的6 種化合物對影響人皮膚細胞衰老的成纖維細胞（HDF） 和人臍靜脈內皮細胞（HUVECs） 中阿霉素誘導的抑制作用。6 種化合物中的麥角甾醇過氧化物在用阿霉素處理的HUVEC 中降低了與衰老相關的β -半乳糖苷酶（SA-β-gal） 的活性。結合以前的研究結果分析，麥角甾醇過氧化物對細胞衰老的抑制作用可能與細胞環(huán)境相關或調控目標相關。多種體內證據(jù)表明，消除衰老細胞或拯救細胞衰老可以推遲與年齡相關的組織功能障礙并延長壽命，抑制細胞衰老和去除衰老細胞可能是治療和預防年齡相關疾病的新策略。這說明猴頭菇可能具有能治療或預防與人類年齡有關的疾病的化合物。

1.7.3 抗抑郁癥或焦慮癥

Nagano M 等人[26]使用更年期指數(shù)（KMI）、流行病學調查中心抑郁量表（CES-D）、匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI） 和不定期抱怨指數(shù)（ICI） 調查了猴頭菇對更年期癥狀、抑郁、睡眠質量和不定期抱怨方面的臨床療效。將30 名女性隨機分配到猴頭菇（HE） 組或安慰劑組，并服用猴頭菇餅干或安慰劑餅干4 周。HE 組每人的CES-D 和ICI 評分顯著低于之前的評分，HE 組的更年期癥狀的表現(xiàn)傾向指標評分也低于安慰劑組。研究結果表明，猴頭菇的攝入可減少抑郁和焦慮。

1.7.4 促進傷口愈合

Abdulla M A 等人研究發(fā)現(xiàn)，分別用0.2 mL 消毒蒸餾水（SD H2O）、清得佳凝膠（Intrasite gel），質量濃度為20，30，40 mg/mL 猴頭菇水提取物局部處理大鼠背頸上的創(chuàng)面。從宏觀上看，猴頭菇水提取物可加速大鼠傷口愈合的速度。愈合傷口組織學分析顯示，猴頭菇水提取物處理的愈合傷口結合處瘢痕寬度更小，愈合傷口含有更少的巨噬細胞和更多的膠原蛋白，這表明治療效果可能與增加膠原蛋白的形成和增強傷口拉伸強度有關。

2 猴頭菇安全性研究

猴頭菇作為一種理想的藥食兩用蘑菇引起了很多關注。為了評估猴頭菇的食用安全性，Lakshmanan H等人利用嚙齒動物模型，通過亞慢性口服毒性研究評估了猴頭菇子實體的水提取物對大鼠的潛在毒性作用。該研究分別以250，500，1 000 mg/kg體重的劑量給予大鼠口服猴頭菇水提取物90 d，結果表明，在所有處理和對照大鼠中沒有觀察到死亡率或發(fā)病率，每天口服3 種不同劑量的猴頭菇水提取物對大鼠的一般行為、體重、血液學、臨床生物化學和相對器官質量均無不良影響，在研究結束時的組織病理學檢查顯示出正常的結構。Li I C 等人首次評估并報道了猴頭菇菌絲體中猴頭菌素A 的毒理學安全性，通過向Sprague-Dawley 大鼠進行為期28 d 的重復口服給藥研究來評估5 mg/g 猴頭菌素A 提取液的毒性。研究分別選擇1，2，3 g /（kg·bw·d）3 種劑量用于試驗，蒸餾水作為對照。結果表明，所有動物都存活到研究結束，臨床體征未見異常改變，在治療組和對照組之間的尿液分析、血液和血清生化參數(shù)中未發(fā)現(xiàn)不良或相關的差異，沒有大的病理學發(fā)現(xiàn)和組織病理學差異。此后Li I C 等人建立體外模型證實了猴頭菌素A 富集型猴頭菇（EAHE） 菌絲體的功效，并研究其在臨床前試驗環(huán)境中的潛在不良反應，包括EAHE 菌絲體的口服給藥的急性毒性研究和產前發(fā)育毒性試驗。結果表明，在試驗Sprague-Dawley大鼠中均未引起與處理相關的毒性或死亡，表明EAHE 菌絲體對動物的生長具有可忽略的毒性。利用管飼法給予妊娠大鼠口服2 625 mg/kg 體重的EAHE菌絲體，試驗組和對照組各項指標顯示無統(tǒng)計學差異，不會導致大鼠胎兒發(fā)育的有害變化?？梢缘贸鼋Y論，EAHE 菌絲體在研究的劑量和時間內被認為是安全且實際上無毒的。在將小鼠劑量轉換為人劑量時，EAHE菌絲體的推薦每日允許量為1 050 mg/60（kg·bw·d）。長期使用猴頭菇治療慢性疾病的歷史記錄，迄今為止的研究結果均表明猴頭菇是安全的。

3 結語

具有藥用功效的天然產物由于被認為是傳統(tǒng)療法的新型替代藥物而受到重視。針對猴頭菇生物活性成分及其藥用功效研究已經(jīng)開展了大量工作，證明了猴頭菇存在巨大藥用價值，具有單獨或與臨床治療使用的化學藥物組合用于開發(fā)治療疾病的藥物的潛力。目前，高純度的活性成分單體信息和精準的量效關系研究還不夠完善，需要進一步研究以找出活性成分化學結構并深入研究其在體內藥用功效的起效機制。對于猴頭菇上述藥用功效的檢測主要是依靠動物模型體內試驗和體外細胞試驗，將來有必要在人體中開展更多的臨床研究證實這些結論，更準確地研究它們在人體內的功效和作用機制，以此來拓展猴頭菇在保健食品和藥品中的開發(fā)應用。