陳亮 方文濤

1 前言

肺癌占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.6%，占癌癥總死亡人數(shù)的18.4%，是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]。早期肺癌主要采取手術(shù)切除腫瘤，以達(dá)到腫瘤學(xué)根治，預(yù)后較好。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦治療早期非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）的首選術(shù)式是肺葉切除。但隨著低劑量螺旋計算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）在肺癌篩查中的普及，早期肺癌的檢出率得以提升[2,3]，肺段切除也更多地被應(yīng)用于外科治療中。除了適用于術(shù)前心肺功能差，存在實(shí)施肺葉切除高危因素或禁忌的患者，NCCN指南指出對以下情況實(shí)施肺段切除是安全可行的：當(dāng)結(jié)節(jié)＜2 cm時，需滿足以下三個條件之一，即病理為原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、磨玻璃成分（ground glass opacity, GGO）＞50%、影像學(xué)監(jiān)測下腫瘤倍增時間＞400 d。理論上段切相對于葉切的優(yōu)勢在于更能減少術(shù)后肺功能損失，減少圍手術(shù)期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率等；缺點(diǎn)在于切除范圍不足及淋巴結(jié)清掃不足而增加術(shù)后復(fù)發(fā)率及腫瘤相關(guān)死亡率。但這幾點(diǎn)需隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）證實(shí)。早在1995年北美肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）報道了一項(xiàng)關(guān)于T1N0M0 NSCLC術(shù)式比較的RCT結(jié)果，表明亞肺葉切除術(shù)后腫瘤相關(guān)死亡率比肺葉切除高50%，局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除3倍[4]，同時兩者術(shù)后肺功能損失相近。但該項(xiàng)研究結(jié)果的推廣存在一些局限性：相當(dāng)一部分亞肺葉切除病例為楔切，而段切與葉切預(yù)后差異相對較?。患{入的病例均依據(jù)X線診斷，導(dǎo)致病理分期與臨床分期符合率較低；當(dāng)時的病理類型尚未進(jìn)一步細(xì)分[5,6]。目前正在進(jìn)行的RCT如JCOG0802及CALGB140503結(jié)果尚未完善，所以段切能否安全有效地被應(yīng)用于早期NSCLC的外科治療存在爭議。本文對肺段切除及肺葉切除腫瘤學(xué)、圍手術(shù)期及功能學(xué)預(yù)后比較展開討論。

2 腫瘤學(xué)預(yù)后

欲以段切替代葉切作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，首先需證明兩者的腫瘤學(xué)結(jié)果相似。近年來已有多項(xiàng)回顧性研究表明早期NSCLC段切及葉切術(shù)后生存及復(fù)發(fā)并無顯著差異[7-10]。

腫瘤大小是早期NSCLC預(yù)后的影響因素之一。大多數(shù)文獻(xiàn)報道2 cm以下腫瘤行段切及葉切具有相近的腫瘤學(xué)效果[11-13]。Okada等[14]研究結(jié)果顯示2 cm以下NSCLC行段切及葉切術(shù)后5年無病生存率（disease-free survival,DFS）（92.2% vs 91.5%, P=0.431,6）與5年總生存率（overall survival, OS）（95.3% vs 93.9%, P=0.445,9）無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；Tsutani等[15]研究表明2 cm以下結(jié)節(jié)段切及葉切術(shù)后3年無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival, RFS）（90.9%vs 92.9%）及3年OS（95.7% vs 93.2%）無統(tǒng)計學(xué)差異。但Dai等[16]的研究認(rèn)為腫瘤無論是＜1 cm還是介于1 cm-2 cm之間，段切的OS及肺癌特異性存活率（lung cancer-specific survival, LCSS）均較葉切差。

術(shù)中淋巴結(jié)的切除數(shù)量一定程度決定了病理分期的準(zhǔn)確性[17]。有研究[9,18]表明段切與葉切的淋巴結(jié)切除總數(shù)及組數(shù)之間無差異。Mattioli等[19]認(rèn)為對于2 cm以下NSCLC，段切相對葉切在N1（P=0.43）及N2（P=0.68）淋巴結(jié)檢測均無差異。Khullar等[20]研究表明對于2 cm以下NSCLC，當(dāng)滿足切緣陰性及保證淋巴結(jié)切除數(shù)量，段切與葉切術(shù)后OS差異不大（HR=1.20, 95%CI: 0.86-1.67,P=0.277）。

以GGO成分為主的腫瘤大多為腺癌早期病變，如非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA），或是以腺泡為主、以乳頭為主、伴少量附壁結(jié)構(gòu)的浸潤性腺癌[21,22]。這類腫瘤有惰性，段切預(yù)后相對較好[23,24]。而以實(shí)性成分為主的腫瘤，有研究[25,26]表明兩種術(shù)式的腫瘤學(xué)預(yù)后相似。對于純實(shí)性腫瘤，段切預(yù)后尚存在爭議。Koike等[27]研究認(rèn)為2 cm以下實(shí)性結(jié)節(jié)段切與葉切術(shù)后5年OS（85.2%vs 84.2%）、10年OS（65.5% vs 63.1%）、5年DFS（80.0%vs 76.9%）、10年DFS（63.8% vs 58.0%）無顯著差異（OS:P=0.767; DFS: P=0.635），段切并非OS與DFS的獨(dú)立危險因素。相反，Hattori等[28]發(fā)現(xiàn)2 cm以下實(shí)性結(jié)節(jié)段切較葉切會降低患者的3年RFS（82.2% vs 90.6%, P=0.048,8），增大局部復(fù)發(fā)風(fēng)險（20.7% vs 8.2%, HR=2.924, 95%CI: 1.115-7.792,P=0.029,2）。

不同病理類型或腺癌亞型，段切的腫瘤學(xué)預(yù)后尚不明確。Veluswamy等[29]研究表明2 cm以下浸潤性腺癌，段切術(shù)后OS及LCSS近似于葉切；若病理為鱗癌，則段切術(shù)后OS及LCSS劣于葉切。Yano等[30]的多中心回顧性研究表明，對于實(shí)性成分最長徑/腫瘤最長徑（consolidation tumor ratio, CTR）≤0.25的腺癌，肺段切除是安全的術(shù)式；對于鱗癌、大細(xì)胞肺癌、CTR＞0.25的腺癌，如無禁忌，應(yīng)選擇肺葉切除。在浸潤性腺癌不同病理亞型中，伏壁樣腺癌預(yù)后相對較好，腺泡樣、乳頭狀預(yù)后次之，微乳頭狀、實(shí)體及黏液腺癌預(yù)后最差[31-35]。Dembitzer等[36]發(fā)現(xiàn)2 cm以下各亞型的腺癌段切及葉切并不存在生存差異（P=0.770,4）。Xiao等[37]的一項(xiàng)前瞻性研究表明除了伏壁樣腺癌，其他亞型并不適合行肺段切除，因非伏壁樣腺癌段間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較高（OR=12.18, 95%CI: 3.59-41.34, P＜0.001）。

綜上所述，對于2 cm以下早期肺癌行段切與葉切在腫瘤學(xué)預(yù)后上可能并不存在顯著差異，但仍需研究實(shí)性成分及病理類型對段切預(yù)后的影響。

3 圍手術(shù)期比較

肺段切除較肺葉切除更需面臨解剖的復(fù)雜性及變異問題、術(shù)中病灶精確定位及肺段邊界的鑒別，故技術(shù)層面段切比葉切難度更大、要求更高，因此需證明相比于葉切而言段切同樣安全可行。對于葉切及段切圍手術(shù)期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率，目前已發(fā)表的多數(shù)研究表明兩者并無顯著差異[38,39]。Hwang等研究[40]結(jié)果表明葉切組與段切組在手術(shù)時間（P=0.47）、住院天數(shù)（P=0.31）、術(shù)后并發(fā)癥（P=0.1）及死亡率（P=0.36）無顯著差異。Miyasaka等[41]認(rèn)為段切術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生與術(shù)中出血量相關(guān)（HR=1.014,95%CI: 1.001-1.028, P=0.036），同時左上葉固有段切除術(shù)后有更高的并發(fā)癥發(fā)生率（HR=9.783, 95%CI: 1.834-52.178,P=0.008）。Ueda等[42]對葉切及段切術(shù)后房顫發(fā)生進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明術(shù)后房顫發(fā)生與年齡（P＜0.01）、心肌缺血史（P=0.03）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1%）（P＜0.01）及手術(shù)方式（P=0.01）相關(guān)；進(jìn)一步多因素分析表明高齡（HR=1.059,95%CI: 1.015-1.106, P＜0.01）、肺葉切除（HR=5.734, 95%CI:1.350-24.361, P=0.02）及FEV1%＜70%（HR=2.182, 95%CI:1.067-4.461, P=0.03）是術(shù)后發(fā)生發(fā)顫的獨(dú)立危險因素。目前兩項(xiàng)進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床研究，JCOG0802試驗(yàn)葉切及段切的圍手術(shù)期對比結(jié)果顯示瘺或漏氣在段切組發(fā)生率高于葉切組（6.5% vs 3.8%, P=0.04），多因素分析表明肺部并發(fā)癥（包括漏氣及膿胸）的獨(dú)立危險因素是復(fù)雜段切（OR=2.07, 95%CI: 1.11-3.88, P=0.023）及超過20年包的吸煙史（OR=2.61, 95%CI: 1.14-5.97, P=0.023），其中復(fù)雜段切涉及除背段、左上葉固有段及舌段切除之外的段切[43]；CALGB140503試驗(yàn)[44]的事后分析結(jié)論表明2 cm以下早期肺癌行意向性肺段切除與肺葉切除在圍手術(shù)期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率上無顯著差異，可見意向性段切治療早期NSCLC是一種安全的術(shù)式。

4 肺功能保留

相較于葉切而言段切的優(yōu)勢在于肺功能的保留。理論上段切切除更少的肺組織，多項(xiàng)研究同樣認(rèn)為段切術(shù)后肺功能保留優(yōu)于葉切[45]，但考慮到術(shù)后余肺功能存在代償，故目前兩種術(shù)式對肺功能的影響尚不明確[46]。Keenan等[47]對比了術(shù)后1年葉切及段切組用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、FEV1、最大通氣量（maximum ventilatory volume, MVV）、肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLCO）的變化，發(fā)現(xiàn)葉切組這四個指標(biāo)均較術(shù)前明顯下降，而段切患者僅DLCO有明顯下降。Gu等[48]認(rèn)為段切減少了FVC損失（P=0.048），而非FEV1（P=0.273）或DLCO（P=0.293），而在平均每肺段損失的肺功能上，段切約高于葉切的2倍。通過放射性核素定量顯像及定量CT可以檢測局部肺葉的肺功能代償情況，從而直觀地評定兩種術(shù)式對于肺功能的影響[49,50]。Nomori等[51]利用單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（singlephoton emission computed tomography/computed tomography,SPECT/CT）測定全肺、病灶同側(cè)非手術(shù)肺葉及對側(cè)各肺葉的術(shù)前、術(shù)后6個月的FEV1值，發(fā)現(xiàn)兩種術(shù)式術(shù)后對側(cè)各肺葉的FEV1均有顯著的增加（P＜0.001），而同側(cè)非手術(shù)肺葉FEV1僅段切組有顯著的增加（P=0.003），葉切組則沒有顯著改變（P=0.97）。相反，Suzuki等[52]的研究結(jié)果表明術(shù)后2個月內(nèi)段切組的肺功能恢復(fù)顯著優(yōu)于葉切組（FVC:P＜0.001; FEV1: P＜0.01）；而術(shù)后6個月后，兩組的肺功能改變無顯著差異（FVC: P=0.96; FEV1: P=0.33）。Suzuki等[52]通過定量CT比較了兩組術(shù)前及術(shù)后6個月肺容積及質(zhì)量改變，認(rèn)為葉切術(shù)后同側(cè)非手術(shù)肺葉及對側(cè)肺葉的功能代償較肺段切除更明顯，由此導(dǎo)致了兩者術(shù)后肺功能相差無幾。

病灶部位、切除肺段數(shù)量影響了段切術(shù)后肺功能保留程度。Yoshimoto等[53]利用SPECT/CT測量病灶同側(cè)非手術(shù)肺葉的術(shù)后FEV1變化，發(fā)現(xiàn)下葉術(shù)后同側(cè)非手術(shù)肺葉的FEV1值改變不顯著。同時他們發(fā)現(xiàn)右上葉段切術(shù)后右中葉及右下葉的FEV1較術(shù)前上升，而右上葉葉切術(shù)后則呈相反的結(jié)果。隨后Yoshimoto等[53]進(jìn)一步研究了右上葉葉切或段切術(shù)后中葉FEV1的變化，SPECT/CT測量結(jié)果顯示右上葉切除后中葉FEV1較術(shù)前顯著降低（P=0.009），而右上葉段切術(shù)后中葉的FEV1改變較少（P=0.17）。該研究暗示右上葉葉切與段切術(shù)后肺功能保留的差異，不僅是因?yàn)槎吻星谐俚姆谓M織，術(shù)后中葉肺功能的改變也影響了兩種術(shù)式術(shù)后肺功能保留[54]。Nomori等[55]隨訪117例段切患者術(shù)后FEV1變化，發(fā)現(xiàn)左上葉固有段切除與左上葉切除不存在顯著差異（P=0.68）。對此結(jié)果他們認(rèn)為是因?yàn)楣逃卸伟膩喍螖?shù)較其他肺段多，同時固有段切除可能會造成舌段的肺功能損失。有研究[56]指出切除的肺段越少，術(shù)后肺功能損失越少。Macke等[57]分析了159例患者術(shù)后6個月-36個月肺功能變化，發(fā)現(xiàn)FEV1、DLCO在切除3個-5個肺段后肺功能損失較切除1個-2個肺段多，并存在顯著差異（FEV1:P=0.003; DLCO: P=0.015），因此他們認(rèn)為較少段數(shù)的肺段切除在術(shù)后遠(yuǎn)期仍存在功能性優(yōu)勢。

綜上所述，肺段切除在術(shù)后短期肺功能保留上較肺葉切除可能更具備優(yōu)勢，但需考慮到肺實(shí)質(zhì)的切除程度及腫瘤位置的影響。此外，段切術(shù)后長期肺功能保留優(yōu)勢仍需進(jìn)一步考證。

5 總結(jié)

隨著LDCT應(yīng)用于肺癌的早期篩查，早期肺癌的檢出率得以提升，并可通過手術(shù)達(dá)到根治[58]。雖然肺葉切除仍是治療早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但肺段切除有著廣闊的前景。以往的隨機(jī)對照研究即LCSG[4]研究結(jié)果并不支持意向性段切作為首選的治療術(shù)式，但考慮到該研究的限制性，新的隨機(jī)對照研究也正在開展，如2007年啟動的CALGB140503及2009年啟動的JCOG0802。近期這兩項(xiàng)研究已證實(shí)段切及葉切在圍手術(shù)期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率上相近[43,44]。若CALGB140503及JCOG0802后續(xù)結(jié)果能證實(shí)對于能夠耐受肺葉切除的早期肺癌患者，接受段切相比葉切在治療早期肺癌的腫瘤學(xué)預(yù)后并不存在劣勢，且在術(shù)后肺功能保留上更具備優(yōu)勢，則意向性肺段切除轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熢缙贜SCLC的首選術(shù)式將具有強(qiáng)有力的證據(jù)。