朱田園 錢禛穎 焦雄唐鶯瑩○☆ 王繼軍

精神分裂癥是一類重性精神疾病，多起病于成年早期，發(fā)病后有明顯的功能損害和慢性化病程，使其預(yù)后不容樂觀，對精神分裂癥早期識別和干預(yù)已成為臨床研究的熱點[1]。最新研究證明精神分裂癥的未治療時間越長，海馬萎縮越嚴重，預(yù)后越差[2]。精神病臨床高危人群（clinical high risk for psychosis,CHR）是指近期（多為 1年內(nèi)）出現(xiàn)精神病性癥狀，但程度較輕，尚具有自知力的群體[3]。對精神病臨床高危個體進行早期干預(yù)，可能延緩甚至阻止其向重性精神病性障礙轉(zhuǎn)化，具有重要的的臨床意義。但CHR人群是否應(yīng)接受藥物治療目前仍存在爭議，迫切需要開發(fā)有效、副作用小、易推廣的新型干預(yù)手段。非侵入性腦刺激技術(shù)（non-invasive brain stimulation，NIBS）正符合上述需求。本文對經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）兩種非侵入性腦刺激技術(shù)治療精神病臨床高危人群的可行性進行綜述和展望。

1 精神病臨床高危人群

早期識別處于前驅(qū)期的CHR，目前主要使用耶魯大學研究小組編制的“精神病高危綜合征定式訪談”工具[4]。多項對CHR開展的縱向隨訪研究提示，妄想和思維癥狀嚴重、功能減退、記憶和社會功能明顯損傷的CHR個體，向精神病轉(zhuǎn)化的風險更高[5-7]。

1.1 精神病臨床高危人群的認知功能損傷 對CHR人群認知功能研究的meta分析結(jié)果表明，在精神病全面發(fā)作之前的前驅(qū)期，CHR個體已在多個認知領(lǐng)域存在中度損傷，包括言語記憶、視覺記憶、工作記憶、注意/警覺、處理速度、執(zhí)行功能及社會認知等[8]。CHR的認知功能損傷程度介于首發(fā)或慢性精神分裂癥患者和健康對照之間[9]。北美前驅(qū)期縱向研究組（North American Prodrome Longitudinal Study,NAPLS）的研究結(jié)果進一步提示，CHR個體相對健康對照，注意、工作記憶和陳述性記憶功能受損較為顯著，并且之后轉(zhuǎn)化為精神病發(fā)作的CHR亞組在上述三方面功能損傷明顯重于未轉(zhuǎn)化的CHR亞組[10]。中國CHR人群的研究也獲得類似結(jié)果，進一步驗證了認知功能損傷在精神病發(fā)作之前已經(jīng)存在，是預(yù)測其是否會進一步轉(zhuǎn)化為精神病發(fā)作的風險指標[5]。

1.2 精神病臨床高危人群的干預(yù)現(xiàn)狀 CHR人群癥狀嚴重程度尚未達到精神分裂癥診斷標準，即使不接受干預(yù)，也僅有約20%～35%個體會在 2～3年內(nèi)轉(zhuǎn)化為精神病發(fā)作[11]。因此，對CHR人群使用抗精神病藥物治療存在爭議，對CHR人群早期干預(yù)更傾向于保護性且更安全的方式。目前，對CHR的早期干預(yù)方式以口服小劑量抗精神病或抗抑郁藥物和心理治療為主。WOODBERRY等[12]的系統(tǒng)綜述共納入13項研究，其中3項小樣本的臨床對照研究中CHR患者接受利培酮或奧氮平治療[13-15]，1項研究采用Omega-3（ω-3）不飽和脂肪酸干預(yù)[16]，其他 9項研究均采用心理干預(yù)方案，包括認知行為治療、家庭治療、認知治療/增強等。初步結(jié)果提示：對CHR個體進行早期干預(yù)，可有效降低其向精神病發(fā)展的轉(zhuǎn)化率，在短期隨訪或者2年隨訪中效果均顯著[12]。但CHR早期干預(yù)仍存在一些問題：一是以美國臨床抗精神病藥物干預(yù)效果實驗（Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness，CATIE）[17]為代表的研究表明，目前臨床常用的抗精神病藥物對精神分裂癥患者的認知功能損傷并未表現(xiàn)出明顯療效或僅有輕度療效；二是CHR人群以青少年為主體[18]，采用抗精神病藥物治療存在一定風險，英國國家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所（NICE）指南[19]則明確禁止對此類人群中的未成年人使抗精神病藥物治療；三是以口服ω-3不飽和脂肪酸為代表的營養(yǎng)補充治療曾被寄予厚望，但是新的一項大樣本研究結(jié)果呈陰性，未能重復(fù)前期小樣本研究的結(jié)果[16]；四是心理治療和認知訓練一般認為較為安全，但其效果仍需進一步驗證。因此，針對CHR人群的早期干預(yù)，迫切需要新型的干預(yù)手段，能有效改善CHR認知功能，且具有無創(chuàng)、安全、易推廣等特點[12]。

2 非侵入性腦刺激

NIBS技術(shù)以TMS和tDCS為代表，近年來廣泛應(yīng)用于精神科和神經(jīng)科的臨床治療。相較于需通過有創(chuàng)的腦立體定向手術(shù)將電極植入大腦深部發(fā)揮作用的腦深部刺激技術(shù)，或需要麻醉的改良電休克療法，NIBS具有無創(chuàng)、副作用小、依從性好的優(yōu)勢。

2.1 經(jīng)顱磁刺激 TMS是應(yīng)用法拉第電磁感應(yīng)原理，通過置于頭皮表面的線圈通電產(chǎn)生瞬間變化的強磁場，磁場穿透顱骨，在大腦皮質(zhì)相應(yīng)靶點產(chǎn)生感應(yīng)電流，當感應(yīng)電流超過神經(jīng)元興奮閾值時引起神經(jīng)元去極化，從而調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元活動。以特定的模式重復(fù)性施加TMS脈沖，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS），可引起長時程的皮質(zhì)可塑性變化[20]，在TMS脈沖停止后效應(yīng)仍可持續(xù)，因此具有治療潛力。目前，rTMS在改善精神分裂癥患者的幻聽癥狀、陰性癥狀和認知功能等方面已積累了較為豐富的證據(jù)[21]。

2.2 經(jīng)顱直流電刺激 tDCS是通過在頭顱表面特定部位放置陰極和陽極電極片，傳導(dǎo)低強度（1～2 mA）直流電，對陽極下的皮層起興奮作用，而對陰極下的皮層起抑制作用，從而實現(xiàn)對大腦神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)作用。與TMS相比，tDCS引起神經(jīng)元細胞膜電位閾下變化，且具有價格低廉、易攜帶的優(yōu)勢。近十年tDCS改善精神分裂癥認知功能的相關(guān)研究也日益增加[22-23]。

3 CHR人群認知功能損傷的NIBS治療

3.1 NIBS調(diào)節(jié)認知功能 神經(jīng)科學研究已經(jīng)嘗試利用TMS和tDCS來調(diào)節(jié)健康被試者的認知功能，并取得了一定效果。PRESTON等[24]應(yīng)用10 Hz高頻rTMS作用于健康被試的背外側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)刺激后被試進行Sternberg再認任務(wù)的反應(yīng)速度和神經(jīng)元效率得到顯著提高，工作記憶明顯改善；KUO等[25]總結(jié)一系列tDCS改善健康被試認知功能的研究，涉及到感知、注意、執(zhí)行功能、學習與長時程記憶等的多個認知領(lǐng)域可被tDCS調(diào)節(jié)。NIBS干預(yù)靶點多以背外側(cè)前額葉為主，但近年新靶點也不斷出現(xiàn)，如WANG等[26]采用20 Hz高頻rTMS刺激健康被試左側(cè)頂葉皮質(zhì)，連續(xù)5 d干預(yù)使得左側(cè)頂葉和海馬間的功能連接顯著增強，同時被試的聯(lián)想記憶功能也顯著提高。上述研究提示NIBS技術(shù)可調(diào)控健康人的認知功能。

目前關(guān)于TMS改善精神分裂癥患者認知功能的臨床研究結(jié)果尚不一致。BARR等[27]納入27例慢性精神分裂癥患者，應(yīng)用20 Hz高頻rTMS刺激患者背外側(cè)前額葉，治療4周后發(fā)現(xiàn)真刺激組患者完成工作記憶n-back任務(wù)時，前額葉Gamma振蕩活動增強，且相較于偽刺激組3-back任務(wù)的準確度有所提高，接近健康對照組水平。GUSE等[28]2013年進行的一項隨機雙盲偽刺激對照試驗，共納入25例精神分裂癥患者，使用10 Hz的rTMS干預(yù)背外側(cè)前額葉3周后，發(fā)現(xiàn)TMS治療組認知功能（如工作記憶）改善，但未顯著優(yōu)于偽刺激組。一項大樣本多中心隨機雙盲對照研究納入156例精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)3周10 Hz的rTMS治療后，作為次要結(jié)局的認知功能在兩組均有改善，但rTMS治療組與偽刺激組的差異未達到統(tǒng)計學意義[29]。

tDCS對改善精神分裂癥認知功能的證據(jù)也日益豐富。SMITH等[30]2015年研究納入33例精神分裂癥患者，電極片陽極放置于F3，陰極放置于Fp2，每天2 mA電流刺激20 min，連續(xù)治療5 d后，tDCS真刺激組相對偽刺激組表現(xiàn)出MATRICS認知成套測驗（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）中工作記憶和警覺/注意兩個領(lǐng)域分以及總分具有顯著性優(yōu)勢。ORLOV等[31]2016年的研究則將前額葉tDCS與認知訓練相結(jié)合，納入49例精神分裂癥患者隨機分為真刺激組與偽刺激組，并分別在第1天、第2天、第14天、第56天接受認知訓練，在第1天和第14天分別進行一次tDCS真、偽刺激，使用Cogstate神經(jīng)心理學成套測驗評估認知功能，最終觀察到tDCS真刺激組第2天和第56天評估中工作記憶任務(wù)表現(xiàn)更好。RASSOVSKY等[32]2018年納入39例精神分裂癥患者進行隨機交叉試驗，采用三種單次tDCS干預(yù)方案（陽極置于左側(cè)背外側(cè)前額葉、陰極置于右側(cè)眶額，陰極置于左側(cè)背外側(cè)前額葉、陽極置于右側(cè)眶額，以及偽刺激），發(fā)現(xiàn)任一方案的單次tDCS干預(yù)前后，患者神經(jīng)認知和社會認知改變都不顯著。

綜上所述，盡管TMS和tDCS改善精神分裂癥認知功能的結(jié)果尚不一致，但仍表現(xiàn)出潛力，且上述研究中患者脫落率低、副反應(yīng)小，非侵入性腦刺激調(diào)節(jié)認知功能的價值正日益受到關(guān)注。

3.2 NIBS改善CHR人群的認知功能 目前，僅有兩項使用配對脈沖或單脈沖TMS檢測CHR人群運動皮層功能的研究報道。HASAN[33]等納入18例CHR和18例首發(fā)精神分裂癥患者，采用短間隔配對TMS脈沖作用于左側(cè)初級運動皮層，CHR個體運動皮質(zhì)的抑制功能減弱，與首發(fā)精神分裂癥患者相似。TANG[34]等對16例CHR的左側(cè)初級運動皮層施加單脈沖TMS，觀察到CHR個體的皮質(zhì)靜息期延長，提示其運動皮質(zhì)抑制功能減弱。這兩項研究初步反映了CHR人群運動皮層對TMS脈沖具有即刻響應(yīng)特性，而rTMS的效應(yīng)，目前在中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）有一項研究正在進行相關(guān)探索。CHR人群多處于青春期或成年早期[35]，一項針對兒童期發(fā)病的精神分裂癥研究將10～17歲的12例患者分入兩組，一組將陽極置于雙側(cè)背外側(cè)前額葉，另一組將陰極置于雙側(cè)顳上回，進行tDCS干預(yù)2周，盡管該小樣本研究未觀察到有統(tǒng)計學意義的認知功能改善，但研究中青春期患者對tDCS具有較好的耐受性，而tDCS的效應(yīng)需進行長期隨訪研究[36]。在國際臨床試驗注冊中心（clinicaltrials.gov）目前有一項針對早期精神病使用tDCS的干預(yù)研究正在進行中。因此，對CHR人群的非侵入性腦刺激研究尚在初步探索階段。

4 展望

隨著國內(nèi)外對CHR人群的早期識別和結(jié)局預(yù)測工作日益成熟，研究焦點逐漸向早期干預(yù)轉(zhuǎn)移。其中，CHR人群的認知功能損傷與精神病臨床轉(zhuǎn)化風險密切相關(guān)，且認知功能損傷存在大腦結(jié)構(gòu)和功能異常的基礎(chǔ)，因而，TMS和tDCS改善CHR人群認知功能是一個重要發(fā)展方向[37-38]。目前，關(guān)于NIBS改善精神分裂癥認知功能的研究，主要觀察其對幻聽或陰性癥狀的療效，而將認知功能改變作為次要結(jié)局指標進行評估，尚未受到足夠重視。未來研究需進一步針對特定認知功能及其特異性的神經(jīng)回路，開發(fā)新的干預(yù)靶點或選擇個體化靶點，同時優(yōu)化TMS（頻率、次數(shù)、強度等）和tDCS（電流強度、每日次數(shù)等）治療方案，結(jié)合精準定位技術(shù)開展NIBS干預(yù)，很可能進一步提高其療效，該方向值得進一步探索。