倪萍，李澤庚,2,3*，童佳兵，張星星，高雅婷

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

目前,肺癌死亡率高居各類癌癥之首，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。新確診的肺癌病例中約有85%被病理診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，57%非小細(xì)胞肺癌患者最初確診時(shí)即為進(jìn)展期肺癌，總生存期僅為4～6個(gè)月，五年生存率約為4.2%[2]。目前基于鉑類的雙藥化療方案已成為晚期NSCLC的一線治療藥物，但其化療療效已進(jìn)入瓶頸期[3]。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑在治療肺癌方面也存在局限性。抗血管生成藥物可作用于腫瘤微環(huán)境，使已有腫瘤血管發(fā)生退化，同時(shí)可抑制腫瘤新生血管生成，已成為臨床治療腫瘤的一種重要靶向手段[4]。其中中藥聯(lián)合抗血管生成藥物可切實(shí)提高臨床療效，減輕藥物不良反應(yīng)，是目前中西醫(yī)結(jié)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的新方向。本文通過對(duì)抗血管生成藥物單藥或與其他抗腫瘤西藥、中藥聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展做一綜述，進(jìn)一步闡述中西醫(yī)結(jié)合治療在晚期非小細(xì)胞肺癌中的重要性及必要性，以期更好的指導(dǎo)臨床用藥。

1 抗血管生成藥物及其聯(lián)合西藥治療NSCLC現(xiàn)狀

1.1 針對(duì)VEGF的單克隆抗體-貝伐單抗

依據(jù)腫瘤血管生成機(jī)制，貝伐單抗為作用于VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)或VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)的單克隆抗體，可識(shí)別所有VEGF異構(gòu)體，通過完全阻礙配體受體結(jié)合而抑制VEGF活性，從而抑制腫瘤新生血管生成及信號(hào)傳導(dǎo)。

1.1.1 貝伐單抗聯(lián)合化療

貝伐單抗是第一個(gè)在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中，聯(lián)合化療藥物，體現(xiàn)出生存獲益的靶向藥物[5]。ECOG4599研究證實(shí)了貝伐單抗聯(lián)合PC方案(紫杉醇+卡鉑)較單藥顯著提高了NSCLC患者的OS(總生存期)、PFS(無進(jìn)展生存期)、ORR(客觀緩解率)[6]。歐洲AVAil試驗(yàn)也報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合GP方案(順鉑+吉西他濱)較單藥明顯延長患者的PFS及ORR[7]。鑒于此，2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑方案作為晚期非鱗NSCLC的一線治療用藥。對(duì)比下來自中國的數(shù)據(jù)，BEYOND研究結(jié)果也表明，貝伐珠單抗聯(lián)合組的無進(jìn)展生存期較單純化療組顯著延長，中位生存期也顯著延長，與此同時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了32%?；谥袊巳簲?shù)據(jù)的BEYOND研究結(jié)果為貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案的有效性與安全性奠定了基礎(chǔ)[8]，2015年7月貝伐單抗在中國被批準(zhǔn)用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC的一線治療。另一項(xiàng)meta研究納入了4項(xiàng)試驗(yàn)，共計(jì)2194名非鱗非小細(xì)胞肺癌受試者，分析發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合一線含鉑類化療方案較單純化療組在延長患者PFS、OS方面療效顯著[9]。另有臨床研究指出貝伐單抗抗血管生成治療中不良反應(yīng)有：腫瘤相關(guān)性出血、動(dòng)脈血栓栓塞、出血、高血壓、腎病綜合征、胃腸道穿孔等[10]。

1.1.2 貝伐單抗聯(lián)合EGFR-TKI

已有研究發(fā)現(xiàn)EGFR(表皮生長因子受體)與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)，即兩藥聯(lián)用可能提高抗腫瘤療效[11]。來自日本的JO25567實(shí)驗(yàn)分析貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼一線治療EGFR突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組較厄洛替尼單藥組顯著提高PFS(16.0個(gè)月vs 6.3個(gè)月)，但兩組間中位OS并無顯著差異，兩組間毒副反應(yīng)(高血壓、皮疹、蛋白尿)相似[12]。另一項(xiàng)BeTa研究對(duì)比貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼二線治療EGFR突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組中位PFS明顯長于厄洛替尼單藥組，兩組間OS無顯著差異[13]。BELIEF研究進(jìn)一步指出聯(lián)合組治療方案針對(duì)EGFR T790M基因突變型患者受益更多，T790M基因突變患者PFS較無T790突變者明顯延長(16個(gè)月vs 10.5個(gè)月)[14]?；谝陨吓R床研究結(jié)果，2016年，歐盟批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼用于有EGFR突變的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

1.1.3 貝伐單抗聯(lián)合免疫抑制劑

基礎(chǔ)研究結(jié)果表明VEGF可通過發(fā)揮對(duì)腫瘤生長微環(huán)境的免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤的生長分化、浸潤轉(zhuǎn)移。抗血管生成藥物與免疫抑制劑聯(lián)合使用可能進(jìn)一步增強(qiáng)臨床免疫治療療效。一項(xiàng)I期臨床研究(NCT01454102)中，納入33例NSCLC患者，評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合nivolumab與nivolumab單藥抗腫瘤的療效差異，結(jié)果貝伐單抗聯(lián)合免疫抑制劑組PFS獲益明顯[15]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMpower150研究(NCT02366143)，將納入的非鱗NSCLC患者分為三組，評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合Atezolizumab/Atezolizumab+化療與Atezolizumab聯(lián)合化療的療效差異，研究終點(diǎn)主要是PFS、OS、ORR。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合Atezol-izumab治療顯著延長了患者的PFS、OS，提高了ORR。研究更進(jìn)一步提示，患者PD-L1表達(dá)水平越高，接受抗血管生成+免疫+化療聯(lián)合方案可獲得更佳療效[16]。

1.2 針對(duì)VEGFR的單克隆抗體-雷莫蘆單抗

雷莫盧單抗也是一種人源化單克隆抗體，可特異性地與VEGFR-2靶點(diǎn)相結(jié)合，拮抗其與配體相結(jié)合，抑制腫瘤血管生成、增殖和移行，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.2.1 雷莫蘆單抗聯(lián)合化療

雷莫蘆單抗最初是聯(lián)合含鉑類化療藥應(yīng)用于NSCLC一線治療。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)試評(píng)估雷莫蘆單抗+鉑類+培美曲塞聯(lián)合一線治療NSCLC的療效，但RR、PFS、OS均未能達(dá)到預(yù)期療效[17]。雷莫蘆單抗聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療方案并不理想，后期一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(REVEL)納入了1253例一線含鉑類化療后出現(xiàn)進(jìn)展的NSCLC患者，分為兩組，分別接受多西他賽單藥、雷莫盧單抗+多西他賽聯(lián)合治療，結(jié)果提示聯(lián)合組較單藥組中位OS延長(10.5個(gè)月vs 9.1個(gè)月),PFS延長(4.5個(gè)月vs 3.0個(gè)月),ORR提高(23% vs 14%)。但需注意的是，雷莫盧單抗聯(lián)合組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、微小出血、乏力、高血壓等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較單藥組的要高，但并未報(bào)道增加肺出血、胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[18]。基于該研究結(jié)果，雷莫蘆單抗于2014年12月成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)可用于鱗癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌患者治療的抗血管生成藥物[19]。

1.2.2 雷莫蘆單抗聯(lián)合EGFR-TKI

一項(xiàng)Ib/ Ⅲ期臨床研究(RELAY試驗(yàn))報(bào)道了雷莫蘆單抗+厄洛替尼聯(lián)合方案較厄洛替尼單藥方案一線治療EGFR 突變的NSCLC的療效差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，聯(lián)合組PFS為17.1個(gè)月，較單藥組有所延長，療效具有優(yōu)勢[20]。

1.2.3 雷莫蘆單抗聯(lián)合免疫抑制劑

一項(xiàng)JVDFⅠ期試驗(yàn)(NCT02443324)觀察了雷莫盧單抗聯(lián)pembrolizumab在進(jìn)展期惡性腫瘤治療中的有效性及安全性，相關(guān)結(jié)果顯示，在NSCLC治療中，兩藥聯(lián)合未出現(xiàn)新的毒副反應(yīng)，患者耐受良好，治療取得初步療效，80%患者腫瘤病灶縮小[21]。

1.3 小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

1.3.1 阿帕替尼

阿帕替尼是我國自主創(chuàng)新研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。主要特異性結(jié)合靶點(diǎn)為VEGFR-2，通過下調(diào)VEGFR-2酪氨酸激酶表達(dá), 抑制VEGF與其受體結(jié)合, 從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤發(fā)展[22]。一項(xiàng)小樣本回顧性研究納入42例進(jìn)展期NSCLC患者，給予阿帕替尼單藥500 mg/d處理后，患者中位PFS增加為4.2個(gè)月，中位OS為6.0個(gè)月，ORR為9.5%，DCR(疾病控制率)為61.9%[23]。另一項(xiàng)研究[24]將86例晚期非小細(xì)胞肺癌患者納入到阿帕替尼觀察組和紫杉醇對(duì)照組中，結(jié)果觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組。阿帕替尼聯(lián)合治療模式也在不斷探索：一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)阿帕替尼與化療藥物聯(lián)合可顯著改善晚期NSCLC患者的PFS、OS[25]。針對(duì)EGFR基因突變陽性的NSCLC患者，回顧性研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺峥墒?4.6%的患者癥狀趨于穩(wěn)定，疾病緩解率為15.4%個(gè)月，中位PFS為5.33個(gè)月。

1.3.2 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布也屬于小分子TKIs，其主要作用靶點(diǎn)包括 VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-3及RET。針對(duì)一線化療后出現(xiàn)進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，進(jìn)行的LUME-Lung1實(shí)驗(yàn)比較了治療組(尼達(dá)尼布+多西紫杉醇)和對(duì)照組(多西紫杉醇+安慰劑)間的療效，發(fā)現(xiàn)治療組PFS略有延長(3.4個(gè)月VS 2.7個(gè)月),取得OS獲益(12.6個(gè)月VS 10.3個(gè)月)[26]。另一項(xiàng)LUME-Lung2實(shí)驗(yàn)分析了尼達(dá)尼布聯(lián)合培美曲塞在晚期非鱗NSCLC二線治療中的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組PFS延長(4.4個(gè)月VS 3.6個(gè)月)，無OS獲益，但聯(lián)合用藥增加了轉(zhuǎn)氨酶毒性[27]。鑒于此兩項(xiàng)研究結(jié)果，尼達(dá)尼布被歐盟批準(zhǔn)可聯(lián)合多西他賽用于一線治療失敗的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的二線治療。

1.3.3 安羅替尼

安羅替尼屬于多靶點(diǎn)TKIS，作用靶點(diǎn)包括VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-4、c-Kit等。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ALTER 0302)評(píng)價(jià)了安羅替尼單藥在晚期非小細(xì)胞肺癌二、三線治療中的療效，治療組PFS明顯延長(4.83個(gè)月VS 1.23個(gè)月)，疾病控制率為83.33%[28]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(ALTER 0303)針對(duì)二線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者，研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼組較安慰劑組OS顯著延長(9.6個(gè)月VS 6.3個(gè)月)，且次要評(píng)價(jià)指標(biāo)PFS、ORR、DCR均高于安慰劑組，不良反應(yīng)兩組間相似，主要包括高血壓、乏力、蛋白尿。2018年5月，安羅替尼在中國被批準(zhǔn)可用于晚期NSCLC患者的三線治療[29]。

1.4 血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑-恩度

重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是一種新型血管生成抑制劑，其作用機(jī)制為抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而阻斷腫瘤新生血管的形成[30]。2005年9月恩度由SFDA(國家食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)應(yīng)用于NSCLC的治療。2006年恩度與化療藥物聯(lián)合治療NSCLC被收入到中國版NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南中，并被推薦為一線治療方案[31]。2010年一項(xiàng)IV期臨床研究將2725例晚期NSCLC患者納入到內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療組中，結(jié)果顯示總體反應(yīng)率、中位腫瘤進(jìn)展期、總生存期都得到明顯延長[32]。2014年一項(xiàng)II期臨床研究顯示：內(nèi)皮抑素聯(lián)合放、化療為Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者在生存期和局控率等方面均帶來獲益[33]。鑒于恩度的安全性及有效性，現(xiàn)在國內(nèi)已被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌Ⅲ/Ⅳ期治療。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合中藥治療NSCLC現(xiàn)狀

目前抗血管生成單藥聯(lián)合其他西醫(yī)治療策略臨床療效確切，但在臨床使用過程中也出現(xiàn)了不容忽視的副作用及耐藥性，晚期NSCLC的抗血管生成治療進(jìn)入了瓶頸期。中醫(yī)藥講究辨證論治，其特有的減毒增效理念為兩者聯(lián)合提供了切入點(diǎn)。

2.1 聯(lián)合單味中藥

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪具有增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤新生血管生成等作用,而黃芪甲苷作為其重要有效成分，在抗腫瘤方面具有優(yōu)勢[34]。龐歆橋等[35]發(fā)現(xiàn)其與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)具有更強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)，能顯著增強(qiáng)貝伐單抗的療效，其作用機(jī)制主要為抑制侵襲相關(guān)基因MMP-2和MMP-9的表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲。丹參酮IIA，是從中藥丹參中提取的抗腫瘤有效化合物。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)小劑量丹參酮IIA可將細(xì)胞阻滯于G1期，而大劑量丹參酮IIA主要使細(xì)胞周期阻滯在S期[36]。楊淵等[37]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA單藥及其與阿帕替尼聯(lián)合用藥均可抑制A549細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡；當(dāng)二者聯(lián)合作用時(shí)，細(xì)胞凋亡率最高，這也為肺癌臨床治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。茶葉具有化痰、解毒、清利頭目、除煩渴、消食、利尿功能?，F(xiàn)代研究表明，茶葉中的功能性成分茶多酚可有效抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡與分化、調(diào)控腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因及蛋白表達(dá)，為天然抗癌藥物[38]。馬成杰[39]發(fā)現(xiàn)茶多酚聯(lián)合恩度、沙立度胺對(duì)人肺腺癌A549移植瘤具有協(xié)同抑制作用，可減輕沙立度胺毒副作用，減少恩度臨床用藥量，且對(duì)人肺腺癌A549移植瘤微血管密度產(chǎn)生抑制作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，茶多酚聯(lián)合沙立度胺對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制靶點(diǎn)為COX-2、MMP-2,聯(lián)合恩度對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制靶點(diǎn)為VEGFR-2、Nulceolin、NF-κB。姜黃素是從中藥姜黃根莖中提取出的有效成分,藥理學(xué)研究證明，姜黃素具有抗癌、抗氧化、抗炎、清除自由基、抗微生物等作用，其對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移以及血管生成產(chǎn)生抑制[40]。曹閱[41]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用血管抑素和姜黃素可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，通過上調(diào)P53和Bax蛋白表達(dá),抑制Bcl-2表達(dá),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制腫瘤血管新生,協(xié)同抑制腫瘤生長。

2.2 聯(lián)合中藥復(fù)方

黃軍等[42]將60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者納入到扶正抑瘤湯組、恩度組、聯(lián)合組(扶正抑瘤湯+恩度)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較扶正抑瘤湯組、恩度組能明顯降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群的分子含量水平，主要體現(xiàn)在降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD4+、CD25+、CD127-含量水平，進(jìn)而提高患者免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，聯(lián)合組患者在1年生存率、1年無進(jìn)展生存率上明顯高于扶正抑瘤湯組、恩度組，且聯(lián)合組改善非小細(xì)胞肺癌患者腰膝酸軟、氣喘等中醫(yī)臨床癥狀效果顯著。孔祥應(yīng)[43]將納入的非小細(xì)胞肺癌患者，給予扶正抑瘤湯和西藥對(duì)照治療，觀察發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤湯組能明顯減輕晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療相關(guān)性疲乏, 提高患者的生存質(zhì)量。李小江等[44]選取38例非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，分別納入到阿帕替尼單藥組，消巖湯加減方聯(lián)合阿帕替尼治療組，研究結(jié)果表明，聯(lián)合組較阿帕替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(25% VS 66.67%)，尤其在緩解手足綜合征、蛋白尿方面療效良好，在臨床有廣泛應(yīng)用價(jià)值?？梢?，中藥復(fù)方聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌，具有增強(qiáng)療效、減輕毒副反應(yīng)的優(yōu)勢。

2.3 聯(lián)合中成藥

川芎嗪為中藥川芎有效成分，具有抗腫瘤、解毒、鎮(zhèn)痛等生物學(xué)活性，已有研究表明,川芎嗪可通過促進(jìn)caspase-3、PARP的活化從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和自噬[45]。豐俊東[46]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可抑制VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響VEGF介導(dǎo)的血管新生，從而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。湯錫鋒等[47]納入64例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，兩組均采用常規(guī)放化療方案+貝伐單抗，觀察組在此基礎(chǔ)上給予川芎嗪干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組較對(duì)照組在臨床療效及生存獲益方面表現(xiàn)相當(dāng)，但觀察組在改善腦循環(huán)及減輕腦神經(jīng)損害方面更具優(yōu)勢。

參一膠囊是從傳統(tǒng)中藥人參中提取的一種人參皂苷Rg3單體。研究表明人參皂苷Rg3能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長以及腫瘤新生血管的形成，并且能提高人體免疫力，對(duì)化療也具有明顯減毒增效作用[48]。王琳等[49]將46例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)納入到聯(lián)合組(參一膠囊+恩度+化療)和化療組(多西紫杉醇+卡鉑)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組較化療組無進(jìn)展生存期、1年生存率均得到延長，且患者生存質(zhì)量顯著提高，提示恩度聯(lián)合參一膠囊具有化療增效作用，臨床獲益明顯。

β-欖香烯是從中藥郁金中提取出來的有效活性單體，欖香烯注射液主要成分為β-欖香烯,目前發(fā)現(xiàn)欖香烯可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥來發(fā)揮抗腫瘤機(jī)制[50]。李書有等[51]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯乳劑聯(lián)合沙利度胺作用于非小細(xì)胞肺癌患者，可協(xié)同提高臨床化療效果,并通過改善化療所致的血管易栓狀態(tài)，降低腫瘤患者并發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

復(fù)方苦參注射液主要有效成分為苦參、土茯苓提取物。其中苦參提取物為苦參堿,現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中藥苦參中有45種活性化合物具有潛在的抗腫瘤作用,這些化合物對(duì)應(yīng)的157個(gè)靶點(diǎn)涉及血管生成、細(xì)胞凋亡、炎癥等多個(gè)生物學(xué)過程[52]。宋軍俊等[53]納入68例晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者，分為治療組(恩度+復(fù)方苦參注射液)、對(duì)照組(恩度)，研究發(fā)現(xiàn)治療組ORR、DCR均明顯高于對(duì)照組, 且不良反應(yīng)小, 由此可見恩度聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液療效顯著，具有臨床使用價(jià)值。

參芪注射液由黨參、黃芪組方,大量臨床研究表明,其與化療藥物合用具有協(xié)同抗腫瘤、保護(hù)骨髓功能及提高機(jī)體免疫力作用。熊英等[54]發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液能夠啟動(dòng)凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)的Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，活化Caspase-3，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性。丁穎[55]納入48例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，觀察參芪注射液對(duì)恩度聯(lián)合化療的心臟保護(hù)作用,同時(shí)觀察其增效減毒作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合化療有一定心臟毒性作用,而參芪注射液對(duì)恩度聯(lián)合化療有一定心臟保護(hù)作用，可進(jìn)一步改善生活質(zhì)量。

3 小結(jié)與展望

肺癌作為一種惡性程度很高的腫瘤，其發(fā)生發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移與血管生成關(guān)系密切，抗血管生成藥物在肺癌治療中取得的療效，給肺癌患者帶來了曙光。值得注意的是，抗血管生成治療只是延長患者帶瘤生存時(shí)間，使腫瘤處于平穩(wěn)狀態(tài)，而非直接消除腫瘤負(fù)荷，導(dǎo)致很難用傳統(tǒng)的衡量標(biāo)準(zhǔn)如腫瘤縮小多少，來評(píng)估這類藥物所帶來的臨床獲益。因此，目前有待尋找可作為療效判定的新的評(píng)價(jià)指標(biāo)。再者抗血管生成治療有無優(yōu)勢人群、治療的最佳劑量及療程，有無高危人群及如何避免毒副反應(yīng)的發(fā)生，如何提示該類藥物治療的耐藥分子機(jī)制，能否尋找到可預(yù)測該類藥物療效的分子靶標(biāo)及與預(yù)后息息相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物等等，這些都將是今后臨床研究者亟待解決的問題。

中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下的中藥辨證施治在抗腫瘤治療中具有多層次、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、整體調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，在穩(wěn)定瘤體、延長帶瘤生存時(shí)間、減輕藥物毒副作用、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改善臨床癥狀及生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，使很多晚期非小細(xì)胞肺癌患者在聯(lián)合治療中獲益。但怎樣進(jìn)一步發(fā)揮中藥聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌診療中的協(xié)同作用，怎樣逆轉(zhuǎn)抗血管生成藥物的耐藥性，以及如何進(jìn)一步探索聯(lián)合用藥的具體作用機(jī)制等相關(guān)問題，這都將是未來中西醫(yī)結(jié)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一大研究方向。