丹參多酚酸對老年腦卒中患者血清半乳糖凝集素-3、超敏C反應蛋白水平的影響*

王歡，魏書艷，楊凡，齊丹丹，李軒，王佩

（保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000）

缺血性腦卒中（ischemic stroke,IS）是臨床上最常見的腦卒中類型。中老年人為主要發(fā)病人群。根據(jù)類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗（TOAST）分型，大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis,LAA）型腦卒中是其重要分型之一。動脈粥樣硬化作為其主要的發(fā)病機制，是以動脈管壁脂質(zhì)斑塊持續(xù)累積為主要特征的慢性進展性炎癥疾病[1]。多種炎癥細胞、炎癥因子參與了炎癥反應過程。炎癥反應可加重動脈粥樣硬化，半乳糖凝集素-3（galectin-3,GLA-3）、超敏C 反應蛋白（hypersensitive3 C-reactive protein,hs-CRP）作為重要的炎癥指標，與動脈粥樣硬化性腦卒中密切相關(guān)。注射用丹參多酚酸是一種根據(jù)中醫(yī)理論制成的中藥制劑，有活血通絡的功效。本文采用注射用丹參多酚酸治療大動脈粥樣硬化型腦卒中，并觀察患者血清GLA-3、hs-CRP 的水平及近期療效，為腦卒中的臨床治療提供更好的方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1～12月在保定市第一中心醫(yī)院就診的發(fā)病時間在7 d 內(nèi)的IS 患者，根據(jù)TOAST 分型，選取LAA 型202 例，對分型有疑問的患者予以剔除，以確保分型的準確性。年齡（72.27±11.13）歲。納入標準：①所有患者經(jīng)過臨床查體、病史及MRI+ MRA、心臟彩超、頸部血管彩超、TCD 確診為LAA型腦卒中患者；②無明顯的腦梗死后遺癥。排除標準：①所有患者排除注射用丹參多酚酸過敏史；②所有患者排除心源性腦栓塞、其他明確原因型及不明原因型卒中患者，嚴重的心臟病及近期發(fā)生的急性心肌梗死、心絞痛，嚴重的肝、腎功能不全，嚴重感染、惡性腫瘤、血栓性疾病。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為實驗組和對照組，每組101 例，兩組患者在性別、年齡、病情等方面有可比性（P＞0.05）。

健康組為本院同期健康體檢者200 例，其性別、年齡與LAA 型腦卒中組相匹配。納入標準：既往無腦卒中病史，顱腦CT 或MRI 證實無腦卒中病灶或明顯腦缺血，經(jīng)頸部血管彩超、TCD、心臟彩超、顱腦MRA 等檢查證實無腦血管病變及心臟病變。排除標準同LAA 型腦卒中組。本研究獲得本院倫理委員會批準。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對照組給予血栓通注射液靜脈輸液，1 次300mg，以0.9%氯化鈉注射液250ml 稀釋后使用，1 次/d；實驗組給予注射用丹參多酚酸靜脈輸液，1 次0.13 g，以0.9%氯化鈉注射液250ml 稀釋后使用，1 次/d；治療共14d。其余治療方法基本相同，主要包括抗血小板聚集，神經(jīng)營養(yǎng)，調(diào)控血壓、血脂、血糖，維持水電解質(zhì)平衡及康復治療等。

1.2.2 標本采集與檢測方法 健康組于體檢日清晨抽取空腹靜脈血4ml。LAA 型腦卒中患者入院第1 天（治療前）、第14 天抽取靜脈血4ml，30min 內(nèi)分離血清，置入-80℃冰箱低溫保存待測。采用ELISA 法檢測，試劑盒購自美國R&D System 公司。操作嚴格按說明書步驟進行。此外，實驗組與對照組入院第1 天、第14 天均抽血檢測，血常規(guī)、尿規(guī)及肝、腎功能、血脂、心肌酶學、hs-CRP 等。

1.2.3 臨床神經(jīng)評分采用改良RANKIN 量表（modified rankin scale,mRS）。由經(jīng)過正規(guī)培訓的神經(jīng)專科醫(yī)師負責評分并錄入。治療前（入院第1 天）、治療90d 后分別評分1 次。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血清hs-CRP、GLA-3 水平

LAA 型腦卒中治患者療前血清hs-CRP（6.28± 1.91）mg/L，血清GLA-3（13.55±3.13）ng/ml；健康組血清hs-CRP（2.75±1.39）mg/L，血清GLA-3（10.13± 2.31）ng/ml。LAA 型腦卒中患者組血清hs-CRP、GLA-3 水平均較健康組升高（t=21.169 和12.455，P= 0.000）。

2.2 對照組與實驗組治療前后血清hs-CRP 水平

對照組治療前血清hs-CRP（6.13±1.49）mg/L，治療后（5.01±1.33）mg/L；實驗組治療前血清hs-CRP（6.49±1.41）mg/L，治療后（3.87±1.15）mg/L。治療前，兩組患者血清hs-CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.763，P=0.222）；治療后兩組患者血清hs-CRP 水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-6.520，P= 0.000），實驗組低于對照組。

2.3 對照組與實驗組治療前后血清GLA-3 水平

血清GLA-3 水平，對照組治療前（13.49± 3.02）ng/ml，治療后（10.31±3.24）ng/ml；實驗組治療前（13.58±3.13）ng/ml，治療后（8.87±2.95）ng/ml。治療14d 后，兩組患者血清GLA-3 水平均較治療前均降低（t=1.763 和-6.520，P=0.222 和0.000），治療14d 時，兩組GLA-3 水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（t= -3.301，P=0.000），實驗組低于對照組。

2.4 對照組與實驗組mRS 評分比較

mRS 評分，對照組治療前（3.78±0.73），治療90d 后（1.32±0.61）；實驗組治療前（3.98±1.71），治療90d 后（0.85±0.42）。治療90d 后mRS 評分均較治療前降低（t=1.972 和-4.641，P=0.165 和0.000），治療90d 時，兩組mRS 評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-4.641，P=0.000），實驗組低于對照組。

3 討論

GLA-3 作為強大的炎癥因子，可以通過促進活化炎癥細胞、釋放炎癥因子以及抑制炎癥細胞凋亡等過程，增強機體炎癥反應[2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，GLA-3 參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展，并與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)[3-4]。MACKINNON等[5]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，GLA-3、載脂蛋白E（ApoE）基因雙敲除的小鼠與單純ApoE 敲除的小鼠均經(jīng)高膽固醇喂養(yǎng)后，前者動脈粥樣硬化斑塊的面積及體積均小于后者，且應用GLA-3 抑制劑可減小斑塊面積。血漿GLA-3 水平對LAA 型腦卒中患者預后有預測性價值[6]。MADRIGAL-MATUTE等發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化患者外周血中GLA-3 水平，與健康對照組相比是升高的[7]。國內(nèi)也有臨床研究顯示，GLA-3 可能參與LAA 型腦卒中腦動脈粥樣硬化的炎癥發(fā)病機制及發(fā)展過程[6]。炎癥反應在動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程中起重要作用[8]。GLA-3 作為炎癥因子，在細胞增殖、巨噬細胞趨化、中性粒細胞滲出、氧化應激等過程中發(fā)揮重要作用，與動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)[7]。

HERMIDA 等[9]發(fā)現(xiàn)，CRP 是非特異性炎癥標志物，并具有代表性意義。hs-CRP 是利用對血清CRP含量高度敏感的檢驗技術(shù)而測得，能更精確地反映機體炎癥因子的水平并揭示炎癥反應的嚴重程度。hs-CRP 的升高提示機體內(nèi)存在炎癥反應，可造成血管壁硬化，動脈斑塊形成。hs-CRP 可以誘導組織因子表達激活凝血因子，使組織纖溶失衡，激活補體系統(tǒng)，從而促進血栓形成。血清hs-CRP 濃度的升高與動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性息息相關(guān)，并與腦梗死的嚴重程度、顱內(nèi)動脈的狹窄程度有關(guān)，在心腦血管預測方面意義重大[10]。血清hs-CRP 反映急性期腦梗死的嚴重程度，與腦梗死的體積和神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，對評價其預后有一定的價值。腦梗死患者血清hs-CRP 濃度與NIHSS 評分呈正相關(guān)，hs-CRP 與急性腦卒中患者的臨床轉(zhuǎn)歸和預后關(guān)系緊密[11]。hs-CRP 升高對腦血管的危害有以下幾點：①hs-CRP 參與動脈內(nèi)膜的局部炎癥反應，引起內(nèi)膜的增厚、斑塊破裂，導致腦血管疾病的發(fā)生；②hs-CRP 可激活補體系統(tǒng)，參與炎癥反應、組織損傷，促進血栓的形成；③hs-CRP 水平的升高可以影響凝血纖溶機制，引起缺血性腦血管病發(fā)生[11-12]。有效的降低hs-CRP，對腦梗死的治療有重要意義。

本研究顯示，LAA 型腦卒中患者血漿中GLA-3、hs-CRP 水平較健康組均升高，提示GLA-3、hs-CRP與動脈粥樣硬化、LAA 型腦梗死相關(guān)。

改善循環(huán)藥物對IS 的治療有重要作用，而注射用丹參多酚酸作為改善循環(huán)的中成藥的一種，在治療IS 得到廣泛的應用。而其在治療老年LAA 型腦卒中的療效與機制報道較少。本研究中，實驗組中患者血清GLA-3、hs-CRP 水平降低趨勢較對照組有差異，提示注射用丹參多酚酸對GLA-3、hs-CRP 的表達水平有一定的抑制作用。LAA 型腦卒中患者在規(guī)范抗血小板聚集等綜合治療的基礎上，神經(jīng)功能可得到部分改善，而丹參多酚酸治療組可能夠得到更進一步的改善，且GLA-3、hs-CRP 的表達水平與此有關(guān)，從而推斷出丹參多酚酸的治療作用與降低GLA-3、hs-CRP 的表達水平有關(guān)，進而達到保護血管、改善神經(jīng)損傷的作用。本研究顯示，注射用丹參多酚酸較血栓通注射液，能更有效地降低患者的mRS 評分；治療IS 方面，注射用丹參多酚酸較血栓通注射液治療效果更好；可更好地改善神經(jīng)功能缺損，促進神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復，降低LAA 型腦卒中患者致殘率，提高患者生存質(zhì)量，為臨床治療提供更好的治療方案，減輕社會負擔。但本研究對注射用丹參多酚酸的治療機制的研究不夠深入，仍需更深層次的臨床研究。