王志強，宮彩霞，李振彬

(1. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八醫(yī)院，石家莊 050082； 2. 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京 210023；3. 石家莊平安醫(yī)院，石家莊 050012)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種常見的免疫介導的慢性炎癥性疾病，與人類白細胞抗原B27(human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)密切關(guān)聯(lián)，主要影響中軸骨骼和關(guān)節(jié)，也可出現(xiàn)葡萄膜炎、銀屑病、炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，同時心肺并發(fā)癥風險增加[1]。在疾病進展過程中，AS特征性結(jié)構(gòu)改變是導致患者早期嚴重殘疾的主要原因。由于大多數(shù)患者發(fā)病年齡較年輕，AS的致殘問題對社會經(jīng)濟學有重要影響。然而，AS的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明[1]。

實驗動物模型對于疾病機制和尋找新的治療藥物具有重要意義。由于AS病理過程的人體組織的獲取較困難，因此實驗動物模型的構(gòu)建對AS研究尤為重要。國內(nèi)外學者為構(gòu)建能較好模擬人類AS疾病特征和病理過程的實驗動物模型進行了不斷的探索。AS的實驗動物模型大致可分為HLA-B27轉(zhuǎn)基因動物模型、炎癥相關(guān)動物模型、強直性附著點炎動物模型和其他動物模型四類。本文就AS實驗動物模型的建立和研究進展進行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考和借鑒。

1 HLA-B27轉(zhuǎn)基因動物模型

HLA-B27是AS最主要的遺傳危險因素，約90%的患者HLA-B27陽性，HLA-B27對AS的遺傳效力為20.1%[1]。HLA-B27屬Ⅰ類主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)。通常情況下，經(jīng)典的MHCⅠ類分子是由一個高度多態(tài)的重鏈、一個β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2 m)輕鏈和一個寡肽以非共價鍵結(jié)合組成的異三聚體。MHCⅠ類分子與抗原肽結(jié)合，并提呈給T細胞表面的T細胞受體(TCR)。HLA-B27在AS的發(fā)病機制主要有3個假說[1]，即①關(guān)節(jié)源性肽(arthritogenic peptide theory)假說：自身關(guān)節(jié)源性模擬肽被HLA-B27提成給CD8+T細胞，誘發(fā)細胞介導的免疫反應，從而導致AS；②未折疊蛋白反應(unfolded protein response)假說：HLA-B27在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的錯誤折疊和累積，誘發(fā)應激反應，從而激活未折疊的蛋白反應，導致白介素23(interleukin-23，IL-23)的釋放；③HLA-B27同二聚體模型(HLA-B27 homodimer model)假說：HLA-B27同源二聚體與自然殺傷(natural killers，NKs)和CD4+T細胞上表達的某些殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptors，KIRs)結(jié)合，導致IL-17的釋放。這些假設(shè)均未能完全概括HLA-B27與AS的相關(guān)性。

1.1 HLA-B27/人β2 m(human β2 m，hβ2 m)雙轉(zhuǎn)基因大鼠模型

早在1990年，Hammer等[2]通過將含有HLA-B*2705(含一個6.5 kb的EcoRⅠ片段)和hβ2 m(含一個15 kb的Sall-Pvul片段)的DNA片段顯微注射到大鼠受精卵內(nèi)，建立HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠模型，并證實Lewis大鼠系的21-4H大鼠(HLA-B*2705∶150拷貝，hβ2 m：90拷貝)和F344大鼠系的33-3大鼠(HLA-B*2705：55拷貝，hβ2 m：66拷貝)更易感。該模型可發(fā)生與人類AS極為相似的脊柱炎和后爪關(guān)節(jié)炎，其他表現(xiàn)包括腸炎、銀屑病樣皮損、指(趾)甲角化過度和/或營養(yǎng)不良、脫毛、睪丸炎、心肌炎、輕度角膜炎和前葡萄膜炎等。此外，Tran等[3]用Lewis大鼠系的雄性(21-3 ×283-2)F1大鼠(HLA-B*2705：20拷貝，hβ2 m：50拷貝)建立了HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠模型。該模型分別在4～6個月齡、7～9個月齡發(fā)生關(guān)節(jié)炎(約70%)和脊柱炎(30%～50%)，所有F1大鼠均出現(xiàn)睪丸炎，但均無腸道炎癥。但在發(fā)病前切除睪丸，可阻止關(guān)節(jié)炎和脊柱炎的發(fā)生[4]，提示睪丸炎與關(guān)節(jié)炎和脊柱炎存在一定的關(guān)聯(lián)。值得注意的是，HLA-B27和hβ2 m轉(zhuǎn)基因的拷貝數(shù)及其相對表達水平對AS表型有很大影響。高HLA-B27和hβ2 M拷貝數(shù)的33-3大鼠出現(xiàn)關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，而較低HLA-B27拷貝數(shù)的33-3大鼠僅雄性出現(xiàn)AS表型，較高HLA-B27拷貝數(shù)的33-3大鼠出現(xiàn)脊柱炎、增生性骶髂關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎和侵蝕性周圍關(guān)節(jié)炎，但無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[3]。此外，HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠發(fā)病對飼養(yǎng)環(huán)境的微生物狀態(tài)有一定要求。無菌(germ free，GF)環(huán)境飼養(yǎng)的HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠并不出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎[5]，而HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠在無特定病原體(specefic pathogen-free，SPF)環(huán)境中定植普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)可發(fā)生結(jié)腸炎[6]，提示AS發(fā)病取決于特定致病菌的致病作用。與野生型大鼠相比，HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠腸道微生物代謝產(chǎn)物和宿主代謝產(chǎn)物均發(fā)生改變，微生物代謝物丙酸治療可減輕大鼠炎癥[7]，提示遺傳因素與環(huán)境因素的相互影響。最近，Ermoza等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠脾、腸系膜淋巴結(jié)、結(jié)腸黏膜固有層CD4-樹突狀細胞數(shù)量減少，這種減少并不是由于其過度死亡所致，而是由于XCR1+樹突狀細胞亞群數(shù)量減少。Ermoza等[8]還發(fā)現(xiàn)，TLR-7刺激后XCR1+樹突狀細胞遷移(歸巢)能力下降?；赬CR1+樹突狀細胞在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用，Ermoza等[8]認為，XCR1+樹突狀細胞免疫耐受功能失調(diào)可能影響HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠自身免疫耐受的維持和炎癥的控制。迄今為止，HLA-B27/hβ2 m雙轉(zhuǎn)基因大鼠是最受接受的AS動物模型之一，但該模型的缺點是造模周期長、技術(shù)要求高、步驟復雜、成模率低、臨床表現(xiàn)差異大、價格昂貴，不適宜干預研究。

1.2 HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠模型

早在19世紀80年代，就有學者[9]對HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠AS模型進行了探索，但HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠并不發(fā)生炎性病變。直到1995年，Khare等[10]在β2 m缺陷小鼠中成功建立HLA-B27轉(zhuǎn)基因模型?；贑57BL/10小鼠的遺傳背景，將HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠中的HLA-B27陽性小鼠與(β2m-/-× HLA-B27)F1小鼠雜交獲得HLA-B27+β2m-/-小鼠，但該模型在SPF環(huán)境下不發(fā)病，轉(zhuǎn)移至普通環(huán)境下才開始發(fā)病。雄性小鼠發(fā)病率顯著高于雌性小鼠。該模型小鼠病變多起于雙側(cè)后爪關(guān)節(jié)和鄰近組織短暫的增殖性炎癥，持續(xù)約2～3周，有纖維蛋白滲出和白細胞浸潤及輕度骨侵蝕，其后是軟骨細胞在關(guān)節(jié)附著點增殖、關(guān)節(jié)軟骨融合骨化和骨贅形成，關(guān)節(jié)強直。這種強直主要影響關(guān)節(jié)邊緣，而關(guān)節(jié)中央軟骨在很長一段時間內(nèi)保持完整，且脊柱不受累。因此HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠是否可作為AS模型尚有爭議，并沒有開展廣泛的研究[11]。該模型有與HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠模型相似的缺點。

2 炎癥相關(guān)動物模型

腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor，TNF)是包括AS在內(nèi)的多種炎性疾病發(fā)病過程中的重要細胞因子[12]?；赥NF的AS動物模型主要有TNF轉(zhuǎn)基因小鼠和TNFΔARE小鼠模型。轉(zhuǎn)入完整人TNF基因的Tg197小鼠模型不僅可自發(fā)性出現(xiàn)慢性多關(guān)節(jié)炎，還會出現(xiàn)伴有滑膜炎、骨侵蝕和軟骨破壞的雙側(cè)侵蝕性骶髂炎[13]。這種TNF轉(zhuǎn)基因小鼠病變不累及脊柱和椎間盤，也不會發(fā)生新骨形成導致的強直，因此不能完整模擬人類AS。但該模型特別適用于研究TNF介導的多關(guān)節(jié)炎，尤其是Wnt信號通路在成骨細胞形成中的作用[14]。轉(zhuǎn)入小鼠跨膜TNF基因的TgA86小鼠模型可發(fā)生對稱性慢性炎癥性多關(guān)節(jié)炎，病理表現(xiàn)為血管翳形成、關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，同時出現(xiàn)脊柱受累導致的尾部彎曲[15]，提示跨膜TNF在AS脊柱病變中的重要作用。mRNA穩(wěn)定和翻譯的調(diào)控機制是由mRNA序列上的特定元件驅(qū)動的。這些調(diào)控序列中的一大類由腺嘌呤-尿嘧啶多聚體以特征性AUUUA五核苷酸組成，因此被稱為富含AU元件(AU-rich elements，ARE)。TNFΔARE小鼠模型是在129Sv × C57BL/6或CBA × C57BL/6小鼠混合遺傳背景下，通過靶向敲除小鼠TNF基因的ARE元件建立的[16]。這種小鼠內(nèi)源性TNF產(chǎn)生顯著增加，表現(xiàn)為體重增長緩慢，死亡率增加，并于5～6周齡開始出現(xiàn)包括骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、周圍關(guān)節(jié)炎和附著點炎在內(nèi)的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病樣IBD[16-17]。

蛋白聚糖誘導的脊柱炎(proteoglycan-induced spondylitis，PGIS)小鼠模型是用人軟骨蛋白聚糖免疫關(guān)節(jié)炎/脊柱炎易感的BALB/c小鼠和H-2 K單體型C3H小鼠構(gòu)建[9]。這種小鼠模型早期出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎，后期出現(xiàn)外周及脊柱關(guān)節(jié)的畸形、強直和功能受限，病理上表現(xiàn)為早期的滑膜炎、軟骨侵蝕和后期的關(guān)節(jié)軟骨細胞增殖導致的關(guān)節(jié)融合。該小鼠模型對研究AS自身免疫機制和易感基因有重要價值。已在(BALB/c × DBA/2)F2雜交小鼠中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了兩個與人類染色體特定區(qū)域同源的高度連鎖的非MHC染色體位點：Pgis1和Pgis2[9]。PGIS小鼠模型具有操作簡便、周期短、癥狀明顯、成模率高等優(yōu)點。

SKG小鼠是T細胞受體ζ鏈(T-cell receptor-ζ，TCRζ)相關(guān)蛋白(zeta-chain-associated protein，ZAP)70基因SH2區(qū)C端W163C突變(ZAP-70W163C)的BALB/c小鼠[18]。突變的ZAP-70與TCRζ不能正常結(jié)合，導致自身反應性CD4+T細胞逃離陰性選擇(negative selection)，是引起自身免疫性關(guān)節(jié)炎的一個關(guān)鍵原因[19]。研究發(fā)現(xiàn)，酵母多糖[19]、凝膠多糖[20]、鼠衣原體[21]均可誘導SKG小鼠發(fā)生關(guān)節(jié)炎。經(jīng)免疫后，幾乎所有雌雄SKG小鼠均出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)的進行性關(guān)節(jié)炎，病理組織學顯示，踝關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外軟組織水腫、炎癥細胞浸潤、滑膜炎和骨質(zhì)侵蝕及足底筋膜炎、椎間盤炎、附著點炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎[19-21]。除關(guān)節(jié)病變外，小鼠模型還發(fā)生了銀屑病樣皮損、葡萄膜炎和IBD[20]。需要注意的是，小鼠飼養(yǎng)環(huán)境的菌群改變對發(fā)病有一定影響[22]。

IL-23/IL-17軸在AS發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。AS病理過程的啟動依賴于IL-23[23]，且IL-23與附著點炎直接相關(guān)[24]。Sherlock等[24]用流體動力學方法將編碼IL-23的微環(huán)DNA載體通過尾靜脈導入雄性B10.RⅢ小鼠構(gòu)建了持續(xù)IL-23高表達模型。這種模型出現(xiàn)四肢和中軸關(guān)節(jié)的附著點炎，病理表現(xiàn)為AS特征性骨合成和骨分解并存過程，即成骨細胞和軟骨細胞活化增殖引起的骨膜上軟骨、類骨質(zhì)和新骨形成以及多核破骨細胞對骨皮質(zhì)的侵蝕，認為附著點部位IL-23反應性維甲酸受體相關(guān)的孤兒核受體γt(responsive retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor γt，ROR-γt)+CD3+CD4-CD8-細胞與IL-23結(jié)合后，CD3+細胞大量分泌IL-17和IL-22，導致了附著點炎。除關(guān)節(jié)病變外，這種小鼠模型還出現(xiàn)了銀屑病皮膚病理和主動脈根部炎癥，但腸道、肝腎不受影響。此后，Reinhardt等[25]進一步證實，附著點部位與IL-23結(jié)合的CD3+細胞主要是γ/δ T細胞。此外，在HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠中發(fā)現(xiàn)由遷移樹突細胞產(chǎn)生的幼稚CD4+T細胞產(chǎn)生IL-17增加[26]，而Th17細胞能促進產(chǎn)生IL-12 / IL-23的樹突細胞的形成[27]，提示IL-23/IL-17是一個循環(huán)炎癥通路，但IL-17的產(chǎn)生并非絕對依賴IL-23[28]。

A20蛋白是TNF-α誘導蛋白3(TNF-α-induced protein 3)基因產(chǎn)物，可通過抑制NF-κB的活化，強效抑制炎癥反應，維持免疫穩(wěn)態(tài)，樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)的A20蛋白缺陷可導致多種炎癥性疾病[29]。選擇性DCs的A20蛋白缺陷小鼠除發(fā)生T細胞介導的IBD外，還會出現(xiàn)慢性血清陰性周圍關(guān)節(jié)炎、附著點炎和脊柱炎[30]。

越來越多證據(jù)顯示，腸道微生態(tài)在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[31]?；趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1(endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1)基因多態(tài)性與AS易感性相關(guān)，Pepelyayeva等[32]利用C57BL/6小鼠敲除ERAP1基因(ERAP1-/-)建立了AS模型。該ERAP1-/-小鼠模型不但出現(xiàn)自發(fā)性中軸關(guān)節(jié)強直、脊柱炎癥和全身性骨質(zhì)疏松，而且還出現(xiàn)了腸道菌群失調(diào)。Pepelyayeva等[32]還發(fā)現(xiàn)，由于ERAP1-/-小鼠Tr1樣調(diào)節(jié)性T細胞(一種抑制性T細胞)和耐受性樹突狀細胞(tolerogenic dendritic cells，tDCs)數(shù)量減少，對抗原刺激表現(xiàn)出過度的固有和適應性免疫反應，使得免疫細胞進入脊柱關(guān)節(jié)而發(fā)??；ERAP1-/-小鼠自發(fā)產(chǎn)生了大量的特定腸道細菌種類。因此，ERAP1-/-小鼠是研究腸道菌群失調(diào)、骨骼和免疫系統(tǒng)相互作用的合適模型。

3 強直性附著點炎動物模型

DBA/1小鼠是國際公認的研究關(guān)節(jié)炎的實驗動物模型。由于與人類AS有著顯著的共同特征，DBA/1小鼠已成為AS最受研究的實驗動物模型之一。成組圈養(yǎng)的雄性DBA/1小鼠從12周齡開始自發(fā)地出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎[33]，到26周齡時，關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率接近100%[34]。雄性DBA/1小鼠主要臨床表現(xiàn)為伴關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)強直的不對稱的指(趾)間關(guān)節(jié)炎(主要是后爪)、附著點炎和破壞性甲周炎，病理特點是短暫的急性關(guān)節(jié)炎后附著點細胞增殖、軟骨內(nèi)骨形成以及關(guān)節(jié)強直[34]，因此是研究AS炎癥與病理性新骨形成聯(lián)系的理想模型。需要注意的是，該模型的缺點是僅雄性小鼠發(fā)病，且其發(fā)病受環(huán)境因素影響較大[34]。

進行性強直(ank/ank)小鼠模型是一種常染色體ank單基因隱性遺傳病小鼠，在臨床表現(xiàn)、放射學和病理學上與人類AS相似[11]。該小鼠最初表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)炎，隨后出現(xiàn)嚴重的四肢關(guān)節(jié)和中軸關(guān)節(jié)的進行性強直。病理上先是多形核白細胞和巨噬細胞浸潤，但主要是大量的羥基磷灰石鈣結(jié)晶在細胞外基質(zhì)內(nèi)的沉積[11]，其關(guān)節(jié)強直過程可能是由于β-catenin信號通路的激活[35]。Krug等[36]將HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠與ank/ank小鼠雜交，觀察其F1和F2代的表型，結(jié)果顯示HLA-B27狀態(tài)對小鼠進行性強直表型無影響。然而，Timms等[37]的研究顯示，ank/ank小鼠的人類同源基因ANKH的遺傳變異與人類AS的易感性和臨床表現(xiàn)無相關(guān)性。

強直性附著點病(ankylosing enthesopathy，ANKENT)小鼠模型是由近交系C57BL/10小鼠獲得[38]。具有C57BL/10遺傳背景的C57BL/10.BR和其他H-2同品系的雄性小鼠可于3個月齡自發(fā)性出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)和/或跗骨關(guān)節(jié)進行性強直，病理學上先是短暫的滑膜增殖和破壞性炎癥，其后是附著點軟骨細胞增殖、骨化，還可出現(xiàn)前葡萄膜炎[38]。這種小鼠模型需要注意的是：⑴單獨籠養(yǎng)不發(fā)病，需分組籠養(yǎng)[39]，⑵無菌條件下不發(fā)病，需腸道內(nèi)厭氧菌觸發(fā)[40]，⑶8個月齡以上母鼠所生小鼠的患病率明顯低于8個月齡以下母鼠所生小鼠[41]，⑷HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病率明顯增高，但疾病嚴重程度相似，hβ2 m轉(zhuǎn)基因?qū)Πl(fā)病無影響[38]。

4 其他動物模型

MRL/MpJ-lpr/lpr(MRL/lpr)小鼠、BXSB小鼠和NZB小鼠均是研究自身免疫性疾病的常用動物模型。Oishi等[42]研究發(fā)現(xiàn)，雄性(MRL × DBA/1)F1小鼠和雄性(MRL × DBA/1)F2小鼠分別在(27.0±2.2)周、(19.5±3.9)周出現(xiàn)與雄性DBA/1小鼠相似的自發(fā)性強直性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)組織病理學顯示滑膜及鄰近組織成纖維細胞增生，伴關(guān)節(jié)周圍附著點的纖維性軟骨細胞增生、骨化。Mori等[43]研究顯示，所有雄性(MRL/RPL × C3H/LPR)F1小鼠、61.8%的雄性(MRL/RPL × C3H/LPR)F2小鼠自發(fā)性出現(xiàn)不可逆的踝關(guān)節(jié)強直，關(guān)節(jié)病理與Oishi等[42]的研究相似。此外，Abe等[44]研究發(fā)現(xiàn)，與自發(fā)性出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的雌性(BXSB × NZB)F1小鼠不同，雄性(BXSB × NZB)F1小鼠并不發(fā)生SLE，而在被成組圈養(yǎng)的條件下，在7個月齡時，83%的小鼠自發(fā)性發(fā)展為血清陰性AS，表現(xiàn)為后爪踝/跗骨關(guān)節(jié)的附著點炎，關(guān)節(jié)病理亦與Oishi等[42]的研究相似，而后爪其他關(guān)節(jié)、前爪和脊柱不受累。Mori[43]和Abe[44]的研究均顯示親代小鼠無論雌雄都不發(fā)病，提示這種疾病的發(fā)病，是由從親代雙方的易感基因相互作用控制的。雜交小鼠是研究AS附著點炎及相關(guān)疾病遺傳、環(huán)境和分子機制的合適模型，但其較DBA/1小鼠的發(fā)病周期更長，價格更加昂貴，且更不易獲得。

最近，Dibra等[45]通過C57BL/6背景的IL-27受體α(IL27 A)缺陷IL27RA-/-小鼠與C57BL/6和129/SvJ背景的P53R172H/+小鼠雜交獲得攜帶p53雜合子(含有1個野生型p53基因拷貝和一個突變型p53基因拷貝)的IL27RA-/-P53R172H/+小鼠。這種小鼠在4個月齡時出現(xiàn)椎間盤軟骨骨化，12～14個月齡時出現(xiàn)脊柱嚴重的骨丟失和病理性骨形成，但炎癥反應輕微。同時該小鼠還發(fā)生了慢性腎病、慢性皮炎、尾椎的慢性骨膜炎和骨髓炎。這種小鼠模型的特點是：⑴骨丟失和軟骨骨化嚴重而炎癥反應輕微，提示炎癥并不是骨丟失和軟骨骨化的必要過程，⑵是研究骨丟失和軟骨骨化機制及這兩個過程是如何相互關(guān)聯(lián)的理想模型，⑶可以從4個月齡開始動態(tài)監(jiān)測骨丟失和軟骨骨化病理過程中的具體變化[45]。

此外，AS動物模型在熊科、犬科及靈長類動物中也有研究[46]，但這些模型價格昂貴、飼養(yǎng)條件要求高、實驗影響因素較多，因此研究很少，本文不做詳細論述。

5 結(jié)語

綜上所述，目前已構(gòu)建出多種AS實驗動物模型。針對AS疾病過程中的不同發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和病理過程不同的動物模型研究，為我們提供了新的認識。例如，HLA-B27分子特征如何觸發(fā)了AS的發(fā)病，炎癥與新骨形成之間的關(guān)系，新骨形成過程中潛在的信號通路靶點，這顯示出動物模型在AS研究中的巨大推動作用。然而，迄今為止尚無任何一種動物模型能完整模擬人類AS的臨床表現(xiàn)和病理進展過程?；趯嶒瀯游锏幕A(chǔ)研究和臨床研究的相互借鑒，對于我們深入了解AS及相關(guān)疾病的機制和開發(fā)新的治療策略，具有十分深遠的意義。