何建國，全睿琳

肺血管病學(xué)是一門研究肺血管病診斷、治療、預(yù)防以及相關(guān)基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和精準(zhǔn)醫(yī)療的重要臨床學(xué)科。近幾十年來關(guān)于肺心病、肺動脈高壓、肺栓塞等肺血管病的研究逐漸展開，2018 年度肺血管病學(xué)領(lǐng)域的研究也碩果累累，推動了肺血管病學(xué)的不斷發(fā)展，為這門學(xué)科帶來了新的活力與希望。

1 在肺栓塞低危人群中應(yīng)用肺栓塞排除標(biāo)準(zhǔn)（PERC）的安全性

近年來PERC 在排除肺栓塞診斷上的應(yīng)用爭議較大，其安全性尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中證實(shí)，同時(shí)由于在歐洲人群中針對該診斷策略的研究結(jié)果不一，使PERC 并未被納入指南和相關(guān)建議中。

2018 年JAMA 上發(fā)表了PROPER 臨床研究的結(jié)果[1]。PROPER 研究是一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床研究，納入了1 916 例肺栓塞低臨床診斷可能性的患者，并分為PERC 組和2014 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）指南推薦的常規(guī)診斷策略組（對照組），比較了在3 個(gè)月隨訪期間內(nèi)兩組患者靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，PERC 組和對照組3 個(gè)月事件的發(fā)生率分別為0.1%和0%，差異低于研究事先確定的1.5%的非劣效界值。該研究提示在急診肺栓塞低診斷可能性的患者中，以隨訪期靜脈栓塞事件的發(fā)生率為評價(jià)依據(jù)，PERC 為基礎(chǔ)的診斷策略并不劣于常規(guī)診斷策略，因而為PERC 的應(yīng)用提供了最新證據(jù)。

2 不推薦高危肺栓塞患者單獨(dú)使用體外膜肺氧合(ECMO)治療

ECMO 在肺栓塞患者中的作用存在爭議，Eur Heart J 上發(fā)表的一項(xiàng)多中心研究評價(jià)了高危肺栓塞患者使用ECMO 治療效果[2]。該研究回顧性分析了2014 年1 月至2015 年12 月間的180 例高危肺栓塞患者，其中52 例接受了ECMO 治療。研究發(fā)現(xiàn)，未接受和接受了ECMO 治療的患者，其30 天死亡率分別為48.3%和61.5%（P=0.008）；單純ECMO 治療組、ECMO+系統(tǒng)性溶栓組和ECMO+外科血栓切除組的30 天死亡率分別為77.7%、76.5%和29.4%（P=0.004）；并有38.5%接受了ECMO 的患者在住院期間發(fā)生了主要出血事件。該研究提示在高危肺栓塞患者中，接受ECMO 治療可能與相對更差的預(yù)后相關(guān)，建議ECMO 不作為單獨(dú)的治療策略應(yīng)用，但可以作為外科取栓治療的一種補(bǔ)充治療手段。

3 伴有肺血管疾?。≒VD）的射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者獨(dú)特的病理生理學(xué)特征

近年來，肺動脈高壓和PVD 對于HFpEF 患者預(yù)后的不利影響已被廣為證實(shí)，但尚缺乏PVD 對于HFpEF 患者運(yùn)動耐受能力影響的研究。2018 年Eur Heart J 上發(fā)表了一項(xiàng)連續(xù)納入2006 年至2016 年間在梅奧診所接受了侵入性血流動力學(xué)運(yùn)動試驗(yàn)患者的研究[3]。該研究將161 例HFpEF 患者分為無肺動脈高壓組、有肺動脈高壓但無PVD 組（即單純毛細(xì)血管后肺動脈高壓組，Ipc-PH 組）和有肺動脈高壓并存在PVD 組（即混合性毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后肺動脈高壓組，Cpc-PH 組），比較了三組患者在靜息狀態(tài)和運(yùn)動狀態(tài)下的血流動力學(xué)特征。研究發(fā)現(xiàn)Cpc-PH 患者在運(yùn)動時(shí)表現(xiàn)出特有的血流動力學(xué)受限的特征，即無法增加心輸出量、搏出量減少、右心室收縮功能增強(qiáng)受抑，這些都導(dǎo)致了Cpc-PH 患者有氧運(yùn)動能力顯著受限。針對這一特殊病理生理學(xué)特征的干預(yù)方法仍需進(jìn)一步研究。

4 隨訪期血流動力學(xué)參數(shù)在肺動脈高壓中的預(yù)測價(jià)值

近年來，許多研究都證實(shí)了一些血流動力學(xué)參數(shù)例如心指數(shù)（CI）、右心房壓力（RAP）等與肺動脈高壓預(yù)后間的關(guān)系，但絕大部分研究都聚焦于基線（即診斷肺動脈高壓時(shí)）數(shù)據(jù)，很少有研究關(guān)注隨訪期（即初始治療后）這些參數(shù)對于肺動脈高壓患者預(yù)后的影響，這使得目前對于多數(shù)指南推薦的RAP ＜8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和CI ≥2.5 L/（min·m2）的治療目標(biāo)，支持證據(jù)較少。Weatherald 等[4]在Circulation 上發(fā)表的一項(xiàng)研究將關(guān)注點(diǎn)放在了隨訪期血流動力學(xué)的預(yù)后價(jià)值上。研究發(fā)現(xiàn)首次隨訪時(shí)（在初始治療后平均4.6個(gè)月）右心導(dǎo)管獲得的每搏輸出量指數(shù)（SVI）和RAP 是死亡或肺移植這一復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測因子。該研究提示在肺動脈高壓患者中SVI 這一參數(shù)可能是相較于CI 更為準(zhǔn)確的治療目標(biāo)。

5 靶向藥物在其他類肺動脈高壓上的應(yīng)用

近幾十年來，各類靶向藥物廣泛應(yīng)用于I 類肺動脈高壓，但鮮有其對于其他類肺動脈高壓治療作用的證據(jù)。Bermejo 等[5]在Eur Heart J 上公布的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)研究了西地那非對于瓣膜置換或修復(fù)術(shù)后患者的治療效果。結(jié)果顯示相較于安慰劑組，應(yīng)用西地那非的患者預(yù)后更差，提示這類患者中應(yīng)避免使用西地那非。

在Eur Respir J 上發(fā)表的MELODY-1 研究是一項(xiàng)評估馬西替坦治療Ⅱ類肺動脈高壓的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[6]。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，馬西替坦組并未觀察到顯著獲益，但水腫等不良事件顯著增多。該試驗(yàn)提示馬西替坦等內(nèi)皮素受體拮抗劑在Ⅱ類肺動脈高壓的治療上可能無獲益。

6 肺動脈高壓的病理學(xué)研究

相較于特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH），系統(tǒng)性硬化相關(guān)肺動脈高壓（SSc-PAH）患者的預(yù)后通常更差，右心室收縮力和收縮儲備功能更為受損。Hsu 等[7]探究了這種差異是否與肌絲功能相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)SSc-PAH 患者的主要損傷在于肌節(jié)功能，但是肌節(jié)功能在IPAH 患者中卻是增強(qiáng)的。肌節(jié)功能的這種不同與右心室收縮力和收縮功能儲備相關(guān)，并與SSc-PAH 患者更差的預(yù)后一致。這也提示，在發(fā)生肺動脈高壓前，識別系統(tǒng)性硬化（SSc）患者的此類病變對其早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)可能有益。

Fayyaz 等[8]發(fā)表在Circulation 上的研究結(jié)果可以幫助我們更好地理解心力衰竭患者中肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，雖然在心力衰竭患者中肺動脈高壓的發(fā)生與整個(gè)肺循環(huán)血管的血管重塑相關(guān)，但肺動脈高壓的嚴(yán)重程度更顯著相關(guān)于靜脈和小連接血管內(nèi)膜的增厚。

7 治療肺動脈高壓的新藥物靶點(diǎn)和潛在新藥

已知BMPR2 是肺動脈高壓的致病基因之一。Dannewitz 等[9]通過結(jié)合對超過20 000 個(gè)基因的小的干涉RNA(siRNA)高通量篩選以及對肺動脈高壓中已知相關(guān)的RNA 多隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)脆性組氨酸三聯(lián)體（FHIT）可作為一種新的BMPR2 修飾因子。研究發(fā)現(xiàn)在PAH 患者中，BMPR2 和FHIT 的表達(dá)降低，且FHIT 的降低與內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞功能不全相關(guān)。在Sugen5416/缺氧/常氧小鼠模型中，Enzastaurin 這種藥物可以通過上調(diào)FHIT 并抑制微小RNA（miR）17-5 抑制上述兩種細(xì)胞的功能不全，通過改善右心室肥大、心肌纖維化和血管重塑而逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓。

肺血管重塑可能由血管細(xì)胞的代謝重編程引起，這種重編程會增加谷氨酰胺分解和谷氨酸的產(chǎn)生。N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）是神經(jīng)谷氨酸的主要受體，在血管細(xì)胞也有表達(dá)，但其在PAH 中的作用尚不清楚。Dumas 等[10]評估了谷氨酸-NMDAR 軸在肺動脈高壓中的作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)在肺動脈高壓患者的肺動脈中存在谷氨酸的積聚和NMDAR 的上調(diào)和過度活躍，并且該軸處于已知病理生理信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交叉點(diǎn)，如PDGF 和內(nèi)皮素-1 途徑，因此指出NMDAR 是潛在的治療靶點(diǎn)。

針對肺動脈高壓的高增殖抗凋亡特征，Chen 等[11]針對兩種裂變介體動力學(xué)相關(guān)蛋白1 的適配器蛋白MiD49 和MiD51 展開了研究。研究發(fā)現(xiàn)，MiD49 和MiD51 在肺動脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中上調(diào)，并進(jìn)而促進(jìn)了有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞的病理性增殖及凋亡抵抗。而這種上調(diào)是通過miR-34a-3p 的表達(dá)降低引起的。同時(shí)因?yàn)檠h(huán)血液中miR-34a-3p 有所降低，其可作為PAH 的一種新的生物標(biāo)記物。研究還發(fā)現(xiàn)通過抑制miR-34a-3p 或MiD49 和MiD51 可逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓，為PAH 提供了一個(gè)新的可能治療靶點(diǎn)。