段新星 淦錦 張開華 余雄 潘華

【摘要】 目的：探討新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（NIPS）對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床有效性及安全性。方法：收集2017年1月-2018年1月經(jīng)本科診治經(jīng)病理證實(shí)為胃腺癌腹膜轉(zhuǎn)移的69例符合條件的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者，以2︰1的比例隨機(jī)到IP組和SOX組。其中IP組46例，SOX組23例，比較兩組患者相關(guān)臨床指標(biāo)。結(jié)果：與SOX組相比，IP組近期療效顯著（P=0.043）。兩組患者隨訪12個(gè)月的中位生存時(shí)間（9.14個(gè)月 vs 7.16個(gè)月）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。兩組毒副反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（NIPS）安全、可行，近期療效顯著。

【關(guān)鍵詞】 替吉奧膠囊; 紫杉醇; 胃癌; 腹膜轉(zhuǎn)移; 臨床療效; 轉(zhuǎn)化治療

Efficacy of Neoadjuvant Intraperitoneal Chemotherapy Combined with Systemic Chemotherapy in the Treatment of Advanced Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer/DUAN Xinxing，GAN Jin，ZHANG Kaihua，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（25）：0-025

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy and safety of neoadjuvant intraperitoneal chemotherapy combined with systemic chemotherapy （NIPS） in patients with peritoneal metastasis of gastric cancer.Method：From January 2017 to January 2018， 69 patients with advanced metastatic gastric carcinoma confirmed by pathology were randomly assigned to IP group and SOX group. There were 46 cases in IP group and 23 cases in SOX group，the related clinical indicators of two groups were compared.Result：Compared with the SOX group，the short-term curative effect of the IP group was significant（P=0.043）. The median survival time of 12 months was significantly different between the two groups （9.14 months vs 7.16 months） （P=0.027）. There was no significant difference in toxicity and side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Neoadjuvant intraperitoneal chemotherapy combined with systemic chemotherapy （NIPS） is safe， feasible and effective in the near future.

【Key words】 Tigeo capsule; Paclitaxel; Gastric cancer; Peritoneal metastasis; Clinical efficacy;Transformation therapy

First-authors address：The First Peoples Hospital of Jiujiang City in Jiangxi Province，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.25.006

胃癌作為一種惡性程度高、侵襲性強(qiáng)的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及死亡率。位居全球腫瘤發(fā)病率第五位，腫瘤死亡率位列第三。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道指出，國(guó)內(nèi)初診胃癌患者中，大約14%伴有腹膜轉(zhuǎn)移，在晚期胃癌患者中腹膜轉(zhuǎn)移比例則高達(dá)50%～70%[1]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移常易導(dǎo)致腸梗阻、難治性腹水、惡病質(zhì)等，是晚期胃癌患者死亡的主要原因之一，相關(guān)研究表明，20%～40%胃癌患者死亡的直接原因系腹膜轉(zhuǎn)移[2]。有10%～20%的T3或T4期胃癌患者在施行胃癌根治手術(shù)時(shí)已存在腹膜微小轉(zhuǎn)移灶[3]。

依照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）或日本胃癌研究會(huì)（JGCA）有關(guān)胃癌臨床病理分期方案，胃癌一旦發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移則屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，預(yù)后極差，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量差且生存期短，通常中位生存時(shí)間（Median survival time，MST）僅3～4個(gè)月，即使切除原發(fā)腫瘤并給予一般化療也僅僅能將中位生存期提高至9～10個(gè)月[4]。目前，我國(guó)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的1年總生存率僅為26.5%～44.0%[5-7]。盡管藥物化療已被證實(shí)可以有效提高晚期胃癌患者的生存期，但迄今尚無(wú)公認(rèn)的一套標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

近年來(lái)，S-1口服聯(lián)合紫杉醇（paclitaxe，PTX）經(jīng)靜脈（intravenous，IV）和腹腔內(nèi)（intraperitoneal，IP）給藥的新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的療效引起了廣泛關(guān)注，P1-3期均有較好的轉(zhuǎn)化治療效果。相較于傳統(tǒng)單純靜脈化療對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者能進(jìn)一步提高疾病控制率，有效改善生存質(zhì)量，且不增加額外的藥物毒性。本次研究納入2017年

1月-2018年1月晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者69例進(jìn)行對(duì)照研究，旨在探討NIPS對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月經(jīng)本科診治且病理證實(shí)為胃腺癌腹膜轉(zhuǎn)移的69例符合條件的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者，以2︰1的比例隨機(jī)到IP組和SOX組。其中IP組46例，SOX組23例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡活檢或組織病理學(xué)檢查明確診斷為胃腺癌且無(wú)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶切除史;②腹腔內(nèi)至少存在1個(gè)可測(cè)量病灶;③心、肝、腎功能均大致正常，無(wú)重大基礎(chǔ)疾病;④無(wú)或未進(jìn)行短期（2個(gè)月內(nèi)）化療;⑤實(shí)驗(yàn)室檢查提示可耐受化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)鉑類、紫杉類藥物過(guò)敏;②近期（2個(gè)月內(nèi)）使用過(guò)化療藥物或其他抗腫瘤藥物;③腫瘤過(guò)大（腹腔內(nèi)腫瘤最大直徑≥10 cm，肝轉(zhuǎn)移占肝總體積>50%）;只有體腔積液（胸腔積液或腹腔積液）而無(wú)可測(cè)量的實(shí)體病灶;④伴有嚴(yán)重并發(fā)癥（如消化道出血、穿孔等）和其他嚴(yán)重疾病或狀況（如嚴(yán)重的心律失常、肝、肺、腎功能障礙和感染等）;⑤已存在腦或軟腦膜轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署化療知情同意書。

1.2 化療方案 化療藥物包括：注射用紫杉醇酯質(zhì)體30 mg/支（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357）、替吉奧膠囊20 mg/粒（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150）、注射用奧沙利鉑0.1 g/支[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000686]。單藥口服S-1并靜脈于腹腔給予紫杉醇的試驗(yàn)組，以下簡(jiǎn)稱IP組（第1天對(duì)患者應(yīng)用紫杉醇20 mg/m2，第1～8天對(duì)患者應(yīng)用紫杉醇

50 mg/m2，第1～14天對(duì)患者應(yīng)用紫杉醇80 mg/m2，3周為1個(gè)周期）。單藥口服S-1并靜脈給予奧沙利鉑的對(duì)照組，以下簡(jiǎn)稱SOX組（第1天對(duì)患者應(yīng)用奧沙利鉑130 mg/m2，第1～14天對(duì)患者應(yīng)用奧沙利鉑80 mg/m2，3周為1個(gè)周期）。IP組患者常規(guī)行腹腔穿刺術(shù)，腹腔灌注化療后囑患者翻身30 min/次，共計(jì)4次，常規(guī)予以化療藥物的水化及利尿。每周復(fù)查血常規(guī)1～2次，治療前均常規(guī)給予5-羥色胺3受體拮抗劑止吐，預(yù)防消化系統(tǒng)反應(yīng)，治療中出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)予以細(xì)胞集落刺激因子，必要時(shí)予以輸注紅細(xì)胞、血小板治療。

1.3 轉(zhuǎn)化胃癌切除適應(yīng)證及手術(shù)方式 轉(zhuǎn)化胃癌切除手術(shù)適應(yīng)證：經(jīng)NIPS轉(zhuǎn)化治療后胃原發(fā)灶達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn);腹膜轉(zhuǎn)移灶消失或明顯縮小;未發(fā)生除腹膜外的其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶;患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。手術(shù)方式：常規(guī)選擇傳統(tǒng)開腹胃癌根治手術(shù)，胃切除范圍及消化道重建方式經(jīng)由術(shù)中實(shí)際情況決定。偶見合并脾臟、胰體尾等聯(lián)合臟器切除。常規(guī)實(shí)施根治性胃癌R0切除，D2淋巴結(jié)清掃，姑息性胃癌切除則據(jù)術(shù)中情況決定。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 入組患者于治療2個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估，并于4周后進(jìn)行療效確認(rèn)。療效依照WHO制定的實(shí)體瘤效標(biāo)準(zhǔn)（REIST）分為完全緩解（CR）：所有病灶完全消失;部分緩解（PR）：病灶最大直徑減少>30%;病情穩(wěn)定（SD）：病灶有所減少，但未達(dá)到部分緩解狀態(tài);病情進(jìn)展（PD）：有新病灶出現(xiàn)或病灶增加>20%。總有效=CR+PR+SD。隨訪時(shí)間為治療開始至隨訪截止日期、患者失訪或死亡的時(shí)間?；熐凹盎?個(gè)周期后隨訪CT，測(cè)量病灶大小變化情況，評(píng)價(jià)近期療效。本研究隨訪截至2018年6月31日。常見的毒副反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)等。毒副反應(yīng)按反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分級(jí)采用UICC第7版標(biāo)準(zhǔn)：（1）P0，胃漿膜、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、腸系膜、腹腔臟器漿膜以及腹壁、腹膜無(wú)播種性轉(zhuǎn)移;

（2）P1，近胃癌腹膜（橫結(jié)腸以上，包括大網(wǎng)膜）有播種，而遠(yuǎn)處腹膜（橫結(jié)腸以下腹膜和膈面）無(wú)轉(zhuǎn)移;（3）P2，遠(yuǎn)處腹膜少數(shù)轉(zhuǎn)移（僅卵巢轉(zhuǎn)移也記作P2），可計(jì)數(shù);（4）P3，遠(yuǎn)處腹膜多數(shù)轉(zhuǎn)移，無(wú)法計(jì)數(shù)[8-9]。腹水分級(jí)：少量腹水為<0.5 L，

中等量腹水為0.5～2.0 L，大量腹水為>2.0 L。Surgabakers腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)（PCI）：將腹部分為13個(gè)區(qū)，分別行各區(qū)域內(nèi)的病灶體積（lesion size，LS）評(píng)分，LS-0表示未發(fā)現(xiàn)種植病灶，LS-1表示種植病灶<0.5 cm，LS-2表示0.5～5.0 cm，LS-3表示>5.0 cm，PCI值為各區(qū)域LS分值累計(jì)所得，范圍為0～39分[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)或確切概率法，總體生存率及中位TIP采用Kaplan-meier分析，并繪制生存曲線，不良反應(yīng)采用Wilcoxon（Mann-Whitney）秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較 所有患者均成功完成4個(gè)周期的化療，無(wú)患者因腹腔穿刺失敗或穿刺引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥而退出研究，4個(gè)周期化療結(jié)束后均可評(píng)估近期療效。兩組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.161，P=0.043）。見表2。

2.3 轉(zhuǎn)化胃癌根治 46例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)NIPS轉(zhuǎn)化治療后，27例接受轉(zhuǎn)化胃癌D2根治切除手術(shù)，其中11例達(dá)到R0切除，其余16例為R2切除。所有27例手術(shù)患者中，2例胃癌浸潤(rùn)脾門，遂行全胃聯(lián)合脾臟切除手術(shù)，1例胃癌浸潤(rùn)胰尾，行全胃聯(lián)合脾臟及胰體尾切除術(shù)，2例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移行胃癌根治+雙側(cè)附件切除術(shù)。未經(jīng)NIPS轉(zhuǎn)化治療的SOX組患者均未進(jìn)行轉(zhuǎn)化胃癌手術(shù)治療。

2.4 生存情況 本研究采用門診及電話方式對(duì)患者予以隨訪，隨訪時(shí)間為12個(gè)月，其中IP組失訪患者5例，SOX組失訪患者4例，截止最后隨訪時(shí)間，IP組與SOX組中位生存時(shí)間分別為9.14[95%CI（8.23，10.06）]個(gè)月和7.16[95%CI（5.63，8.69）]個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.89，P=0.027）。

見圖1。

圖1 兩組患者的中位生存時(shí)間比較

2.5 兩組不良反應(yīng)評(píng)價(jià)比較 結(jié)果顯示多數(shù)為NCI-CTC Ⅰ～Ⅱ級(jí)毒性，經(jīng)積極對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，且所有毒副反應(yīng)均在治療結(jié)束后很快消失，尚未發(fā)現(xiàn)無(wú)法耐受的毒副反應(yīng)，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。所有化療患者中只有一例發(fā)生了化療相關(guān)性腸梗阻，其他均未引起化學(xué)性腹膜炎或腸粘連引起的腸梗阻。對(duì)治療后的毒副反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示IP組毒副反應(yīng)發(fā)生率與SOX組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

紫杉醇（PTX）作為一種抗實(shí)體腫瘤的化療藥物，通過(guò)抑制微血管蛋白聚集從而保持微管蛋白的穩(wěn)定，有效抑制了腫瘤細(xì)胞的分裂，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、組織腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的作用[11]。紫杉醇作為高分子量、非水溶性化合物（分子量853.9），其不易被血管吸收的特征使其更為適合用于腹腔灌注化療。此外，由于化療藥物濃度往往與腫瘤細(xì)胞的殺滅程度呈正相關(guān)趨勢(shì)，研究結(jié)果證實(shí)，紫杉醇腹腔灌注給藥時(shí)濃度峰值可達(dá)100 mg/L，相比靜脈給藥時(shí)血漿藥物濃度高1 178倍[12]。日本學(xué)者Ishigami等[13]一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，應(yīng)用PTX腹腔和靜脈雙途徑用藥聯(lián)合S-1治療晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的1年生存率為78%，RR為56%，且毒副作用可以耐受。

NIPS的主要優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)術(shù)前全身性用藥，可有效抑制原發(fā)腫瘤灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的增殖，達(dá)到降期效果。同時(shí)利用了腹膜-血漿屏障（peritonea-plasma barrier，PPB）現(xiàn)象，進(jìn)行腹腔內(nèi)化療（intrapefitoneal chemotherapy，IPC），使得腹膜轉(zhuǎn)移癌灶能直接受到較高濃度抗癌藥物的作用，且由于藥物分子被吸收入血過(guò)程緩慢，在腹腔內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，有利于減少腹膜轉(zhuǎn)移灶，增加手術(shù)切除率。Kitayama等[14]在PHOEXIX Ⅱ期研究中得出與筆者類似的結(jié)果，他們對(duì)64例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者予以口服S-1并靜脈于腹腔內(nèi)給予PTX的NIPS治療5個(gè)療程后，其中有34例經(jīng)NIPS治療后因無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)查腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（free cancer cells，F(xiàn)CCs）轉(zhuǎn)陰，胃癌原發(fā)灶與腹膜轉(zhuǎn)移灶縮小或得到有效控制而分別施行了胃癌D1或D2切除術(shù)。2016年一項(xiàng)由日本發(fā)布的PHOENIX Ⅲ期臨床研究也期望在進(jìn)一步驗(yàn)證IP組NIPS方案的可行性與優(yōu)越性方面取得更為顯著的突破。另有Yamaguchi等[15]報(bào)道的一項(xiàng)臨床注冊(cè)研究﹙UMIN000002850）結(jié)果，對(duì)35例腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者同樣采取上述NIPS療法，平均治療11個(gè)療程，腹水消失或明顯減少率為68%，腹腔內(nèi)FCC轉(zhuǎn)陰性率達(dá)到97%，MST為17.6月，21例（60%）因腫瘤灶得到有效控制而施行全胃或次全胃切除術(shù);全組1年和2年總生存率（overall survival rate，OS）分別達(dá)到77.1%和44.8%;其中腹膜癌癥指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）低于15的患者預(yù)后較之大于15者更好，再次說(shuō)明采用PTX聯(lián)合S-1的NIPS能使胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者有效延長(zhǎng)生存期，這也與筆者結(jié)果類似。近年來(lái)，大量研究結(jié)果證實(shí)，存在腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者往往已不再具備直接手術(shù)指征，通常在積極予以NIPS轉(zhuǎn)化治療后可以爭(zhēng)取到更為合適的手術(shù)機(jī)會(huì)甚至達(dá)到R0切除[16-18]。

NIPS治療主要適用于晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，PCI≤15的患者轉(zhuǎn)化治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案[19]。但對(duì)于存在重大基礎(chǔ)疾病或肝、腎功能損害嚴(yán)重患者，往往無(wú)法接受NIPS治療。此外，PTX腹腔灌注化療的腹腔毒性累計(jì)是否會(huì)進(jìn)一步加重毒副反應(yīng)有待進(jìn)一步研究[20-22]。

綜上所述，對(duì)于晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者實(shí)施新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（NIPS）安全可行，治療效果顯著，能夠顯著抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)且不帶來(lái)額外的藥物毒性，有效提高了晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了其生存時(shí)間，一部分患者更是可以獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，甚至達(dá)到R0切除，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2019-01-13） （本文編輯：周亞杰）