萬智勇 楊文湘 蘇巧俐(通訊作者)

614404犍為縣清溪鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院全科醫(yī)學(xué)科，四川樂山1

610041四川大學(xué)華西醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，四川成都2

COPD對糖尿病的影響

炎性反應(yīng)：COPD是一種炎性疾病，由炎癥細胞、細胞因子共同參與。C-反應(yīng)蛋白CRP)可損傷血管，降低胰島素轉(zhuǎn)運，增加胰島素抵抗，也可用于判斷COPD急性加重期的炎癥程度；腫瘤壞死因子(TNF-a)可促使白細胞介素-6(IL-6)釋放，導(dǎo)致白細胞介素-8(IL-8)及細胞間黏附分子1 mRNA轉(zhuǎn)錄增加[1]。2型糖尿病與COPD急性反應(yīng)期的循環(huán)標志物和IL-6升高相關(guān)[2]。炎癥標志物甲殼質(zhì)酶蛋白-40濃度在COPD患者中的升高與FEV1預(yù)計值百分比呈負相關(guān)，且濃度與疾病嚴重程度及病死率有關(guān)[3]。有學(xué)者研究后發(fā)現(xiàn)，COPD患者IL-6和CRP對新發(fā)型2型糖尿病的影響最大。COPD患者胰島素抵抗發(fā)生率高于正常人，急性期炎性反應(yīng)水平較高，并出現(xiàn)一過性血糖水平升高現(xiàn)象；有研究顯示肺部炎癥會減弱胰島素作用，誘導(dǎo)抑制肝葡萄糖的分泌，并在外周組織中削弱胰島素作用[4]。

瘦素：研究發(fā)現(xiàn)，瘦素是一種促炎性細胞因子；COPD急性發(fā)作期時其水平升高，提示其與氣道炎癥密切相關(guān)[5]。Abdella NA等人研究發(fā)現(xiàn)瘦素與體重指數(shù)、CRP、空腹胰島素水平高度相關(guān)，證實了瘦素、CRP與代謝綜合、胰島素抵抗聯(lián)系緊密[6]。

氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激是COPD發(fā)病機制的特征之一，可增加炎性介質(zhì)表達，影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成胰島素抵抗。高血糖可加速糖代謝，使氧化型煙酚胺腺嘌呤二核昔酸比率增加，最終導(dǎo)致氧自由基增加。抗氧化劑缺乏、脂質(zhì)過氧化加劇、中性粒細胞及單核細胞釋放活性氧增加、DNA損傷加劇、蛋白質(zhì)氧化加劇、糖化氧化產(chǎn)物增加都可破壞胰島素的作用及分泌，加速2型糖尿病的進展[7]。

低氧血癥：有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，有低氧血癥的COPD患者更易出現(xiàn)葡萄糖耐量減低；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有氧活動越多的患者代謝綜合征患病率越低；Oltmanns等人發(fā)現(xiàn)，缺氧導(dǎo)致葡萄糖耐受不良可部分解釋為腎上腺素釋放增加[8]。增加HIF-1α可以誘導(dǎo)胰島素抵抗；低氧可影響機體對胰島素敏感性，調(diào)節(jié)其對葡萄糖代謝和胰島素抵抗的影響。缺氧使胰島素滅活、葡萄糖的攝取能力下降，而出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥；缺氧、感染損傷胰島B細胞功能，使機體對葡萄糖刺激呈高反應(yīng)延遲；使無氧酵解增加、糖利用障礙而導(dǎo)致血糖增高[9]。COPD患者組織缺氧，刺激脂肪組織進行酶級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞因子分泌增多，脂連蛋白釋放減少，增加機體肥胖程度，自由基和氧化應(yīng)激增多，進一步引起胰島素抵抗[10]。

煙草：吸煙引起的炎性反應(yīng)可降低胰島素敏感性，加重胰島素抵抗；有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)吸煙可增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險，影響血糖控制及遠期預(yù)后。尼古丁可損害胰島細胞，降低胰島素受體的敏感性，影響血糖控制，導(dǎo)致糖尿病[11]，吸煙可改變體脂分布，增加胰島素抵抗，導(dǎo)致糖尿病[12]。吸煙還可改變能量代謝。

糖皮質(zhì)激素：長期使用糖皮質(zhì)激素可促進糖異生，抑制糖分解，降低糖利用，引起激素誘發(fā)型糖尿病。有研究描述接受皮質(zhì)類固醇治療的COPD患者出現(xiàn)生理周期的高血糖。吸入糖皮質(zhì)激素促使糖尿病的發(fā)病和進展的風(fēng)險增加[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合B2受體激動劑可減少T2DM的發(fā)生[14]。

免疫失衡：COPD患者表面抗原分化簇4受體(CD4+)/表面抗原分化簇8受體(CD8+)比值明顯降低，提示機體免疫功能下降。2型糖尿病患者細胞免疫功能缺陷；體液免疫功能減弱，IgM、IgG、IgA明顯下降。COPD與2型糖尿病可通過炎性因子過度表達使Th17/Treg、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比例失衡作為媒介相互影響[15]。

自身免疫損傷：COPD患者肺泡巨噬細胞對凋亡細胞清除不足，可介導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞破壞胰島β細胞；分泌的細胞因子可損害胰島β細胞；激發(fā)抗原錯誤提呈至T細胞，分泌特異性抗體，出現(xiàn)自身免疫損傷。COPD可促發(fā)胰腺的自身免疫反應(yīng)，損傷胰腺，使胰島素分泌減少、胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖增高。

脂聯(lián)素：脂聯(lián)素屬于脂肪因子，具備抗炎特性，脂聯(lián)素在生理上需要時可上調(diào)胰島素分泌；COPD患者脂聯(lián)素降低，可減少減少由胰腺β細胞葡萄糖攝取，從而影響血糖代謝[16]。

肥胖：在COPD患者中，脂肪組織質(zhì)量和全身炎癥之間的潛在聯(lián)系也被提出。肥胖被認為是2型糖尿病的一個重要風(fēng)險因素，肥胖可通過炎性介質(zhì)、胰島素抵抗等機制影響血糖代謝[17]。

循環(huán)抵抗素：Al Mutairi等人研究表明抵抗素水平與炎癥性阻塞性氣道疾病之間存在直接聯(lián)系，從而推測抵抗素可能是一種新的疾病標志物，并在COPD的胰島素抵抗的發(fā)展中發(fā)揮作用[18]。

糖尿病對COPD的影響

高血糖直接影響肺組織糖基化，減少肺彈性回縮，增加肌無力和炎癥。血糖濃度的增加使呼吸道黏膜的葡萄糖濃度增加，可能直接使肺功能降低。相比發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組肺功能顯著下降[19]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病會加速COPD的進展、惡化預(yù)后、增加死亡率。Forgiarini發(fā)現(xiàn)，高血糖可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、改變肺組織結(jié)構(gòu)、改變氣體交換而影響呼吸系統(tǒng)[20]。Esposito K發(fā)現(xiàn)，高血糖能夠使炎性介質(zhì)增加。糖尿病患者肺彌散面積減少、通氣血流比失調(diào)、氣體彌散距離增加、一氧化氮(NO)/過氧亞硝基陰離子途徑受阻、Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷凋亡以及氧化應(yīng)激，都可能是糖尿病致肺損傷的重要機制。糖尿病的肺損傷進一步導(dǎo)致肺功能和血氧分壓下降。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，COPD急性發(fā)作期血糖升高與臨床不良預(yù)后相關(guān)，糖尿病患者代謝紊亂、免疫力低，高糖和低氧狀態(tài)下更易導(dǎo)致COPD感染的發(fā)生和發(fā)展，而感染又加重了糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與血清網(wǎng)膜素-1水平密切相關(guān)，故推測網(wǎng)膜素-1可能參與2型糖尿病合并COPD的發(fā)生[21]。Moretti等人發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期的患者，血糖升高水平和無創(chuàng)通氣失敗率成正比，進一步的不良結(jié)果就是肺部感染[22]；有文獻表明，糖尿病患者存在高胰島素血癥，可能通過抑制神經(jīng)元M2肌肉受體，并增加乙酰膽堿釋放，從而促進支氣管收縮[23]，故可加重COPD患者呼吸系統(tǒng)癥狀。Kosk等人發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并COPD患者遠期病死率明顯增加，且與最高空腹血及餐后血糖水平有關(guān)[24]。Singh等人發(fā)現(xiàn)胰島素治療可降低氣道平滑肌細胞增殖，增強線粒體功能，及增強信號鏈的信號傳遞[25]。

COPD與糖尿病均是全球患病率較高的疾病，糖尿病可以是COPD導(dǎo)致的全身性疾病之一，而持續(xù)高血糖狀態(tài)可引起肺臟損傷。目前認為COPD作為2型糖尿病的明顯危險因素之一，其病理生理過程復(fù)雜，涉及多種因素，主要包括炎癥、氧化應(yīng)激、瘦素、糖皮質(zhì)激素、免疫失衡等，糖尿病可影響肺泡上皮細胞等，使氣體彌散受限。將COPD視為代謝綜合征及2型糖尿病的獨立危險因素且至關(guān)重要，但它們的相互影響機制至今仍不完全明確，值得我們進一步研究，以期提出新的治療策略，改善患者的癥狀及預(yù)后，提高生存率。