夏 園，李 勤，曾文前，吳正東，朱劍鋒

（泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

8p11骨髓增殖綜合征（8p11 myeloproliferative syndrome，EMS），即由定位于染色體8p11的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）基因重排引起的正常造血細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，是一種非常罕見(jiàn)的侵襲性血液系統(tǒng)腫瘤。其在2016年版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中被命名為“伴FGFRI重排的遺傳易感性髓系/淋巴細(xì)胞系腫瘤”，歸類于“伴嗜酸粒細(xì)胞增多和基因重排的髓系/淋巴細(xì)胞系腫瘤”[1]。臨床上通常表現(xiàn)為嗜酸細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大、短期內(nèi)進(jìn)展為急性白血病，基因檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)FGFR1重排。本院收治一例以中性粒細(xì)胞升高為首發(fā)表現(xiàn)、短期內(nèi)進(jìn)展為急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）的患者，現(xiàn)將該病例報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)，對(duì)EMS的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、分子病理特征以及診治方案進(jìn)行討論，以加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，69歲，既往體健，個(gè)人史、家族史無(wú)特殊?；颊咭颉鞍l(fā)現(xiàn)白細(xì)胞明顯升高1天”于2019-03-21入我科?；颊呷朐呵?周無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，間歇性發(fā)作、夜間為著，就診于我院呼吸科門(mén)診，查血常規(guī)：血紅蛋白124 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)56.76×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)48.99×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)4.16×109/L，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)3.05×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.27×109/L，嗜堿粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.29×109/L，血小板計(jì)數(shù)411×109/L。C反應(yīng)蛋白＜0.499mg/L。為進(jìn)一步診治，以“白細(xì)胞增多”收住血液科病房。入院查體：神志清，精神可，無(wú)貧血貌，皮膚黏膜無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，鞏膜無(wú)黃染，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，胸骨無(wú)壓痛，肺部聽(tīng)診呼吸音增粗，未聞及明顯干濕性啰音，心音聽(tīng)診無(wú)異常，腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)明顯水腫。入院后查外周血涂片：中幼粒細(xì)胞3%，晚幼粒細(xì)胞4%，桿狀核粒細(xì)胞19%，分葉核粒細(xì)胞61%，成熟單核細(xì)胞6%，成熟淋巴細(xì)胞7%。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生極度活躍；粒系增生極度活躍，占83%，比例明顯增高，以中晚幼粒及以下階段為主，形態(tài)正常；紅系增生極度活躍，占9%，比例相對(duì)減低，以中幼紅階段為主，形態(tài)正常；全片見(jiàn)巨核細(xì)胞＞200只，形態(tài)正常，血小板散在成簇易見(jiàn)；未見(jiàn)其他異常細(xì)胞。骨髓細(xì)胞染色體核型分析：46，XX，t（8；22） （p11；q11）。白血病相關(guān)融合基因：未檢測(cè)到BCR-ABL（P210、P190、P230）及其他43種融合基因轉(zhuǎn)錄本。骨髓增殖性腫瘤組套：JAK2 V617F、JAK2 exon12、CALR exon、MPL exon10、CSF3R exon14突變均陰性。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）：FGFR1重排陽(yáng)性。痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌。肝腎功能、出凝血、腫瘤標(biāo)志物、尿糞常規(guī)、心電圖、上腹部MRI、胸部CT等均未見(jiàn)明顯異常。診斷為：8p11骨髓增殖綜合征，呼吸道感染。予抗感染、止咳、化痰等治療，2019-04-01開(kāi)始給予羥基脲+干擾素治療，具體用量為：羥基脲1 g（口服）每日三次、重組人干擾素α 500萬(wàn)u（皮下注射）每日一次，輔以水化、堿化等治療。后患者呼吸道癥狀緩解，要求出院，院外繼續(xù)使用羥基脲+干擾素治療。2019-04-10門(mén)診復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白102 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)64.32×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)42.52×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)16.32×109/L，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)4.75×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.38×109/L，嗜堿粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.35×109/L，血小板計(jì)數(shù)285×109/L。白細(xì)胞未見(jiàn)明顯下降、仍進(jìn)行性升高。4月中旬起，患者出現(xiàn)全身骨痛、周身乏力，進(jìn)行性加重。2019-04-22復(fù)查外周血涂片：原始幼稚細(xì)胞38%。考慮出現(xiàn)急性白血病轉(zhuǎn)化，建議行地西他濱+CAG（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子）方案小劑量化療，患者家屬拒絕，繼續(xù)使用羥基脲+干擾素治療。

患者因骨痛進(jìn)行性加重于2019-05-06再次入院。入院查體：神志清，精神萎，輕度貧血貌，皮膚黏膜無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，鞏膜無(wú)黃染，左側(cè)腹股溝區(qū)可觸及3×4cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動(dòng)可，無(wú)觸痛，其余淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨有壓痛，心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝肋下未及，脾肋下5cm，質(zhì)稍硬，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)明顯水腫。入院后查血常規(guī)：血紅蛋白95 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)193.7×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)31.61×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)71.16×109/L，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)89.74×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.12×109/L，嗜堿粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.07×109/LL，血小板計(jì)數(shù)32×109/L。C-反應(yīng)蛋白:7.09 mg/L。外周血涂片：幼稚細(xì)胞45%，晚幼粒細(xì)胞1%，桿狀核粒細(xì)胞4%，分葉核粒細(xì)胞4%，成熟單核細(xì)胞1%，成熟淋巴細(xì)胞45%。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生明顯活躍；淋巴系90.5%，其中原始淋巴細(xì)胞28%，幼稚淋巴細(xì)胞占56.5%，原幼淋巴細(xì)胞共84.5%，這類細(xì)胞胞體中等大小，呈圓形或類圓形，胞核大，核質(zhì)細(xì)致，核仁部分可見(jiàn)，胞漿量中等，染淡藍(lán)色，少部分細(xì)胞漿內(nèi)可見(jiàn)紅色顆粒，過(guò)氧化物酶染色陰性100%；粒系、紅系增生受抑；全片巨核1只。白血病免疫分型：CD10:47.9%，CD34:36.5%，CD20:64.7%，CD5、CD7、CD10、CD13、CD14、CD22、CD33、CD71、DR均陰性。外周血淋巴細(xì)胞亞群：CD3+:1.2%，CD3+CD4+:0.7%，CD3+CD8+:0.4%，CD19+:95.5%，CD16+CD56+:1.0%。肝腎功能：總膽紅素27.1umol/L，直接膽紅素12.3umol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶31U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶91U/L，堿性磷酸酶551U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶303U/L，肌酐：60.0umol/L。腹部超聲：脾大2度。診斷：急性B淋巴細(xì)胞白血病，8p11骨髓增殖綜合征。再次建議行化療，患者家屬表示拒絕，給予糖皮質(zhì)激素降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)繼續(xù)予羥基脲、干擾素、水化、堿化、護(hù)肝等治療。2019-05-09復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白93g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)216.29×109/L，血小板計(jì)數(shù)24×109/L。2019-05-10患者家屬要求出院。后電話隨訪患者家屬，患者2019-05-14于家中死亡。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論

EMS在1992年被Abruzzo等首次報(bào)道[2]，至今全球報(bào)道不足百例[3]。EMS可發(fā)生于任何年齡，中位發(fā)病年齡為44歲；男性患者略多于女性。多數(shù)患者以乏力、盜汗、消瘦或發(fā)熱等全身癥狀起病，約1/5的患者可無(wú)明顯癥狀、由體檢或其他原因發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞異常而后診斷此病。約2/3的患者在初診時(shí)被發(fā)現(xiàn)有局部或全身淋巴結(jié)腫大，62%的患者有肝脾腫大，個(gè)別患者可有扁桃體、肺、乳腺等結(jié)外器官的累及。實(shí)驗(yàn)室檢查特征主要為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、骨髓中髓系增生、嗜酸粒細(xì)胞增多等[4]。因此患者在初診時(shí)易被誤診為慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelocytic leukemia，CML）、慢性粒-單核細(xì)胞白血病、慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤等。本例患者因呼吸道感染時(shí)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高而就診，當(dāng)時(shí)無(wú)乏力、發(fā)熱、疼痛等癥狀，亦無(wú)淋巴結(jié)及肝脾腫大；但短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了骨痛、乏力，實(shí)驗(yàn)室檢查提示發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化，查體可見(jiàn)淋巴結(jié)和脾臟腫大，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

Morishige等[5]在EMS患者骨髓造血細(xì)胞、受累淋巴結(jié)的染色體核型分析中觀察到相同的t（8；22）易位，提示EMS可能起源于造血干細(xì)胞。FGFR1基因編碼的FGFR1蛋白是受體酪氨酸激酶家族成員之一，擁有胞外受體結(jié)合域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，在非激活狀態(tài)下以單體形式存在，當(dāng)被激活時(shí)可誘發(fā)二聚化、激活下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡[6]。當(dāng)FGFR1基因發(fā)生斷裂時(shí)，可與伙伴基因相互易位，影響FGFR1和伙伴基因的正常表達(dá)；與此同時(shí)，F(xiàn)GFR1胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域得以保留，伙伴基因幫助FGFR1發(fā)生二聚化而使其酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域持續(xù)激活，通過(guò)RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR等信號(hào)傳導(dǎo)通路引發(fā)一系列調(diào)控作用，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。目前已經(jīng)報(bào)道十余種與FGFR1基因易位相關(guān)的伙伴基因，其中最常見(jiàn)的是位于染色體13q12的ZNF198基因，另有CEP110（9q33）、FGFR1OP1（6q27）、BCR（22q11）等伙伴基因被報(bào)道[4]。

本例患者染色體核型為t（8；22）（p11；q11），F(xiàn)GFR1重排陽(yáng)性，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，符合EMS診斷；但因患者個(gè)人意愿及疾病進(jìn)展迅速，未能完善融合基因及測(cè)序等相關(guān)檢查以進(jìn)一步明確其伙伴基因。22q11斷裂點(diǎn)可能涉及到BCR基因，形成BCR-FGFR1融合基因。伴BCR-FGFR1融合基因的EMS病例發(fā)病年齡及性別無(wú)特定規(guī)律，多數(shù)患者外周血單核細(xì)胞增多，而僅少數(shù)出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多?；颊叨嘣诙唐趦?nèi)進(jìn)展為急性白血病，以ALL為主，極少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病[7-8]。本例患者病程中單核細(xì)胞增多、嗜酸粒細(xì)胞不高，診斷后1個(gè)月內(nèi)即發(fā)生ALL轉(zhuǎn)化，進(jìn)展迅速，生存期不足2月，與文獻(xiàn)報(bào)道的此種類型EMS特征一致。

EMS的疾病特征與CML有一定的相似之處，病程中同樣有慢性期與急變期。慢性期主要表現(xiàn)為髓系增生，這些增生的髓系細(xì)胞仍能分化成熟，骨髓中原始細(xì)胞比例＜5%。在慢性期可給予羥基脲、干擾素等治療，但通常療效欠佳[9]。絕大多數(shù)患者在1年內(nèi)發(fā)生急變，中位進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月；根據(jù)目前的報(bào)道，急變之后通常短期內(nèi)即死亡，未接受造血干細(xì)胞移植者中位生存期僅12個(gè)月[4]。盡管酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）在CML的治療中極大地改善了患者的生存情況，但目前研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對(duì)EMS無(wú)效[10]，一些其他小分子多靶向TKI包括TKI258[11]、ponatinib（AP24534）[12]等，在體外試驗(yàn)中被證實(shí)可有效抑制轉(zhuǎn)染了EMS融合基因細(xì)胞株的酪氨酸激酶活性，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但仍缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，有待于前瞻性的臨床試驗(yàn)明確其療效；鑒于TKI在多種疾病中取得了良好療效，可能在EMS的治療方面具有廣闊前景。對(duì)于發(fā)生急變的患者可以給予聯(lián)合化療，但難以清除EMS患者特征性的惡性克隆，且這類患者通常對(duì)化療不敏感，因此難以達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)改善，緩解率不高。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）以及其后的過(guò)繼免疫治療可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、甚至達(dá)到治愈；國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了一例迄今為止移植后存活時(shí)間最長(zhǎng)的EMS病例，截至作者發(fā)稿時(shí)已無(wú)病生存16年[13]。本例患者診斷后即給予羥基脲、干擾素治療，白細(xì)胞未見(jiàn)明顯下降，且呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；短期內(nèi)即進(jìn)展為ALL，但患者家屬拒絕進(jìn)一步治療，總生存期僅不足2月。

綜上所述，EMS是一類由8p11染色體改變引起的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，易被誤診為其他血液系統(tǒng)疾病，因此在診斷時(shí)需充分結(jié)合分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查，避免誤診、漏診。在慢性期，可以考慮給予羥基脲、干擾素等治療，條件許可的情況下推薦盡早行allo-HSCT；對(duì)于發(fā)生急性白血病轉(zhuǎn)化的患者，可給予聯(lián)合化療或allo-HSCT。疾病總體預(yù)后差，一旦發(fā)生急變，生存期極短，因此早期的診斷及治療至關(guān)重要。