高光劍， 潘耀振

(貴州醫(yī)科大學， 貴州 貴陽 550004)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我國常見的惡性腫瘤，死亡率已占我國癌癥死因第二位，且發(fā)病出現低齡化的傾向[1]。肝癌患者的治療效果極差，據統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌的5年生存率不足20%[2]，目前手術和肝移植是治療肝癌最好的方法，肝癌術后的高復發(fā)率和高病死率仍是影響預后的主要因素。隨著研究的進展，異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)、甲胎蛋白異質體(AFP-L3)、MicroRNA等肝癌標志物被篩選出來[3]，文獻顯示PIVKA-Ⅱ診斷肝癌的敏感性和特異性較高[4]，且得到了國際上多位學者研究結果的支持[5-7]。本研究旨在探討PIVKA-Ⅱ聯(lián)合AFP早期診斷肝癌的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2016年10月～2017年8月173例病歷資料，PHC組88例，經臨床或病理診斷為PHC，其中男性為73例、女性15例，年齡28～78歲、平均(55.81±11.34)歲，肝癌診斷標準符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》原發(fā)性肝癌等腫瘤疾病的診斷標準；肝硬化組9例(包括因飲酒、慢性肝病等所致的肝硬化，但排除活動性肝炎、妊娠、胚胎源性腫瘤等)，其中男性5例、女性4例，年齡40～80歲、平均(60.11±15.26)歲；對照組(非肝癌、肝硬化組)76例，其中男性32例、女性44例，年齡21～88歲、平均(55.37±14.87)歲。

1.2 方法

取所有的研究對象清晨空腹靜脈血后分離血清，分別檢測血清中的PIVKA-Ⅱ(富士瑞必歐公司的Lumipulse G1200電化學發(fā)光免疫分析儀及PIVKA-Ⅱ檢測試劑盒)、AFP水平(德國西門子公司的ADVIA Centaur? XP全自動化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng))；PHC組患者行上腹部增強CT(日本東芝公司生產的Aquilion TM Prime螺旋CT)。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平及陽性率

PHC組PIVKA-Ⅱ、AFP水平高于肝硬化組和對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肝硬化組與對照組兩項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PHC組PIVKA-Ⅱ及AFP陽性率高于肝硬化組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而肝硬化組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組被檢者血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平及陽性率Tab.1 Serum PIVKA-Ⅱ and AFP level and positive rate of 3 groups

(1)與PHC組比較，P<0.05

2.2 血清PIVKA-Ⅱ及AFP診斷PHC

血清PIVKA-Ⅱ、AFP單獨使用對診斷PHC有較高的靈敏度、特異度和準確度，聯(lián)合使用能提高診斷的特異度。見表2。

2.3 血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平與腫瘤大小

結合PHC組上腹部增強CT檢查得到每個患者腫瘤大小的數據，將它們按腫瘤大小分為≤50 mm組和>50 mm組。分析結果顯示，腫瘤病灶>50 mm組的兩項血清學指標高于腫瘤病灶≤50 mm患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且腫瘤病灶≤50 mm組患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平代于腫瘤病灶>50 mm組；差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 血清PIVKA-Ⅱ及AFP單獨或聯(lián)合應用對PHC的診斷效能(%)Tab.2 The diagnosis capabilities of independent or combined PIVKA-Ⅱ and AFP

表3 不同腫瘤大小PHC患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平Tab.3 Serum PIVKA-Ⅱ and AFP level of PHC patients with different tumor size

2.4 PHC治療前后血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平

PHC組88例患者中，有5例患者接受了手術、13例介入治療(TACE)；10例接受介入治療后3 d，8例為手術或介入后1月復查血清PIVKA-Ⅱ和AFP，兩者均明顯下降，腫瘤變小，見表4。

表4 例PHC患者治療前后血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平及腫瘤大小Tab.4 Before and after treatment of serum PIVKA-Ⅱ and AFP level of PHC patients

3 討論

我國肝癌的發(fā)生常常由于感染乙肝所致，而肝癌的類型又以PHC為主，惡性程度高、治療效果差、病死率相對較高，早發(fā)現、早診斷、早治療能顯著改善患者預后，根治性手術切除腫瘤仍然是肝癌治療上最為行之有效的方案，小肝癌和非小肝癌的手術切除率分別為95.70%和51.20%，且術后5年生存率有顯著的差異，分別為71.90%和15.40%[8]，因此，能否尋找到肝癌早期診斷以及療效監(jiān)測的指標顯得尤為重要。

長期以來，AFP聯(lián)合上腹部B超、上腹部增強CT被作為經典的原發(fā)性肝癌的輔助診斷手段，并且寫入NCCN指南來指導各級醫(yī)院的臨床工作。上腹部B超雖然是較為簡單的無創(chuàng)性檢查手段，但是該檢查常受操作人員的水平以及腹腔內各種因素的影響，導致其診斷的敏感性及特異性難以提高。上腹部CT增強對腹腔實性占位有一定的辨識能力，可是對于一些小肝癌、不典型肝癌等的診斷，上腹部CT增強存在一定的局限性，可能無法對疾病的判斷提供強有力的證據。自從1963年發(fā)現甲胎蛋白以來，由于其對肝癌的診斷具有一定的準確性、且標本留存方便而被臨床廣泛應用，但國內外多篇文獻的分析發(fā)現其對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性僅為54%～63%，特異性為82%～89%[9]，且有30%～40%的的肝細胞肝癌患者呈陰性或低濃度[10]，在活動性肝炎、胚胎源性腫瘤患者和妊娠等情況下患者血清AFP含量也可升高。故而，在肝癌的早期診斷及治療上，需要進行更進一步的研究，從而尋找到更合理及更準確的方法以提高PHC的早期診斷符合率以及進行療效的監(jiān)測。

PIVKA-Ⅱ是1984年由Liebman發(fā)現并提出的新的監(jiān)測PHC的指標，正常人血清中的PIVKA-Ⅱ含量極低，但它在PHC患者血清中會特異性升高。正常情況下，維生素K充足是肝臟合成凝血酶原的前提條件，PIVKA-Ⅱ是由肝細胞微粒體羧化酶系和環(huán)氧化物還原酶共同作用而產生的，其主要有4個功能域，1個γ-羧基谷氨酸區(qū)(Gla區(qū))，2個環(huán)狀區(qū)和1個催化區(qū)。其中Gla區(qū)有10個依賴維生素K的Gla，處于肽鏈的氨基末端。在維生素K充足時，上述的10個(第6、7、14、16、19、20、25、26、29和32位點)Gla將全部轉化成γ-羧基谷氨酸，從而形成正常的凝血酶原。當維生素K不足或無法利用時，γ-羧基谷氨酸無法由分子中的一個或多個谷氨酸殘基羧化轉變，無法結合鈣離子和磷脂，從而喪失了凝血活性。有實驗表明在肝癌組織中γ-谷氨酸羧化酶活性下降明顯，而正常肝組織中未檢測到γ-谷氨酸羧化酶活性異常，從而肝癌組織中γ-谷氨酸羧化酶活性下降導致了異常凝血酶原的形成。肝癌組織由于多種原因能產生PIVKA-Ⅱ并釋放入血[11-12]，但目前其產生機制尚未完全明確。PIVKA-Ⅱ在PHC患者的血清學指標中陽性率較高，在日本和美國等國家中已嘗試將PIVKA-Ⅱ作為PHC的血清腫瘤標志物的常規(guī)檢測指標，研究發(fā)現，PIVKA-Ⅱ的診斷的靈敏性和特異性均高于AFP[13-14]。而且肝癌的早期診斷應著重對慢性肝病定期監(jiān)測，發(fā)現了PIVKA-Ⅱ升高的高危人群應定期隨訪并結合影像學等檢查以提高早期肝癌的診斷符合率，從而能夠降低肝癌的漏診率和誤診率[15]。

在本研究表明，PHC組PIVKA-Ⅱ、AFP分別高于肝硬化組和對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PIVKA-Ⅱ與AFP聯(lián)合診斷的準確度均高于單一指標的準確度，所以相較于經典的AFP，AFP協(xié)同PIVKA-Ⅱ能明顯提高診斷的準確性。并且腫瘤病灶>50 mm的患者PIVKA-Ⅱ及AFP陽性率高于≤50 mm的患者(P<0.001)，但在≤50 mm的患者中，AFP診斷的靈敏度及特異度均不理想[16]，而PIVKA-Ⅱ指標的陽性率卻高于AFP，故在小肝癌中PIVKA-Ⅱ的診斷效能高于AFP。AFP陰性的PHC患者中，PIVKA-Ⅱ能協(xié)助AFP診斷，從而能夠大大降低PHC患者的漏診率和誤診率。而且在該實驗中發(fā)現PHC患者在經過治療后血清學指標水平及腫瘤大小均較治療前明顯降低(P<0.05)，說明PIVKA-Ⅱ、AFP在療效的評估方面具有一定的臨床實用價值。

綜上所述，PIVKA-Ⅱ診斷PHC具有較高的靈敏度和特異度，同時它對小肝癌較為敏感，能填補AFP對此判斷的不足，PIVKA-Ⅱ和AFP之間通過優(yōu)勢互補作用，能明顯提高彼此的診斷效能，對于我國早期肝癌，尤其是PHC患者的早期發(fā)現、早期診斷、早期治療具有良好的臨床實用價值，對治療后療效的監(jiān)測具有較大的價值。