宋海生 劉哲音

藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品重要信息的法定文件，是醫(yī)師、藥師和護(hù)師為患者治療時(shí)選用藥物的法律依據(jù)。依據(jù)我國(guó)藥品管理的相關(guān)法律法規(guī)，當(dāng)發(fā)生糾紛時(shí)，藥品說(shuō)明書(shū)可以作為法律事實(shí)的認(rèn)定依據(jù)。但是，藥品說(shuō)明書(shū)的更新通常常落后于臨床實(shí)踐，為了滿(mǎn)足臨床治療的需求，常有超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象的存在。

1 超說(shuō)明書(shū)用藥的概念

超說(shuō)明書(shū)用藥也稱(chēng)為“藥品未注冊(cè)用法”（off-label uses,unlabeled uses）“藥品說(shuō)明書(shū)外用法”，是指使用藥品時(shí)其適應(yīng)證、用法用量等不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)范圍之內(nèi)的用法。具體包括適應(yīng)證、用藥劑量、給藥途徑或適用人群等與藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定不同的用法[1]。

2 超說(shuō)明書(shū)用藥使用的原因

大多數(shù)超說(shuō)明書(shū)用藥案例都來(lái)源于科學(xué)理論、臨床試驗(yàn)、醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)或是約定俗成的治療方法[2]。雖然，藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)師用藥最重要、最根本的參考依據(jù)，但并不意味著都是完全科學(xué)合理的。超說(shuō)明書(shū)用藥的存在有多方面的原因，有客觀(guān)原因，也有主觀(guān)因素[3]。

2.1 藥品說(shuō)明書(shū)存在滯后性

醫(yī)學(xué)是一門(mén)在實(shí)踐中不斷發(fā)展的學(xué)科，因此藥品說(shuō)明書(shū)客觀(guān)上滯后于臨床實(shí)踐，藥品說(shuō)明書(shū)也不能代表該藥品目前最新的治療信息，使其對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用受到影響，這也是超說(shuō)明書(shū)用藥的最根本原因。由于藥品的特殊性，增加新的適應(yīng)證、改變用法用量等修改藥品說(shuō)明書(shū)行為需要制藥企業(yè)耗費(fèi)大量的資金和時(shí)間，很少主動(dòng)更新藥品說(shuō)明書(shū)，也是藥品說(shuō)明書(shū)信息滯后的原因之一。

2.2 藥品說(shuō)明書(shū)自身原因

藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容具有科學(xué)性、準(zhǔn)確性，對(duì)臨床合理用藥起著至關(guān)重要的作用。雖然，藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)其項(xiàng)目、內(nèi)容等均有明確的規(guī)定，但說(shuō)明書(shū)本身存在不可避免的缺陷。例如：抗菌藥物說(shuō)明書(shū)通常這樣描述：“適用于對(duì)本品敏感細(xì)菌所致的感染”；對(duì)于臨床試驗(yàn)較少的特殊人群通常有如下描述：“該藥物在兒童中的療效和安全性信息尚未得到證實(shí)”等。這都給臨床用藥帶來(lái)了不便。此外，有些罕見(jiàn)疾病由于沒(méi)有足夠的臨床試驗(yàn)研究，也很難在說(shuō)明書(shū)有所體現(xiàn)。

2.3 醫(yī)師執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范

傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)或藥品商業(yè)宣傳等往往會(huì)影響醫(yī)師的用藥決策[4]，尤其是中藥注射劑、某些輔助用藥，成為超說(shuō)明書(shū)用藥的重災(zāi)區(qū)。中成藥超功能與主治使用、不辨證施治的超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象也比較嚴(yán)重[5]。

2.4 醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然過(guò)程

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展離不開(kāi)大膽的探索與實(shí)踐。醫(yī)學(xué)和藥學(xué)是經(jīng)驗(yàn)科學(xué)，更是探索性科學(xué)，超說(shuō)明書(shū)用藥也是醫(yī)藥探索的一種形式?，F(xiàn)有的藥品供給系統(tǒng)不能滿(mǎn)足某些特殊疾病或者特殊患者的需求，超說(shuō)明書(shū)用藥是唯一的治療機(jī)會(huì)。例如：阿司匹林抗血小板凝集適應(yīng)證的擴(kuò)展，治療原發(fā)性血小板增多癥的羥基脲等都是通過(guò)超說(shuō)明書(shū)用藥而發(fā)現(xiàn)的藥理作用?？梢哉f(shuō)，超說(shuō)明書(shū)用藥在某種程度上促進(jìn)了臨床治療學(xué)的發(fā)展，具有一定的合理性和必要性[6]。

2013年的《赫爾辛基宣言》中提到：“在治療病人的過(guò)程中，如果通過(guò)醫(yī)生的判斷，一項(xiàng)未經(jīng)證明的治療措施能夠有挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望，醫(yī)生在取得專(zhuān)家的建議后，且獲得患者或其合法授權(quán)代表人的知情同意，就可以使用這種未經(jīng)證明的治療措施”。對(duì)一些特殊疾病、疑難病的患者，醫(yī)生往往會(huì)憑借自己的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)患者的病情選擇最有益的治療方案。雖然，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥常常受到爭(zhēng)議，但它與不可接受的用法、不合適的用法、未被驗(yàn)證的用法、不正確的用法、違法用法等概念有著本質(zhì)的區(qū)別。超說(shuō)明書(shū)用藥的本質(zhì)目的是使患者獲得更好的臨床療效。

3 超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)

3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)尚不明確

藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量和適用人群等項(xiàng)目都是經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)的，是安全的，而超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，從而增加了患者使用過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此難以保證用藥的安全性。

3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥不受法律保護(hù)

目前，美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、日本和印度等國(guó)家已有超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)立法，其中美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）明確表示：“不 強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用法”，印度明確規(guī)定了禁止超說(shuō)明書(shū)用藥，其他國(guó)家均允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥；此外，美國(guó)、新西蘭、澳大利亞、英國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、南非、日本等國(guó)家的學(xué)術(shù)組織或政府部門(mén)也發(fā)布了與超說(shuō)明書(shū)用藥有關(guān)的指南或建議。

我國(guó)尚無(wú)“超說(shuō)明書(shū)用藥”的明文立法。為了更好地協(xié)助各醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定超說(shuō)明書(shū)用藥目錄，我國(guó)第一部由專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范是在2010年，由廣東省藥學(xué)會(huì)編寫(xiě)的《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》，最新版為2018年《超說(shuō)明書(shū)用藥目錄》，2018 版共收入了98 種，共計(jì)184 個(gè)可超說(shuō)明書(shū)使用的藥品。此外，四川省藥學(xué)會(huì)還印發(fā)了《四川省藥學(xué)會(huì)超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)（討論稿）》，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)印發(fā)了《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》。我國(guó)《等級(jí)醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)》中也明文規(guī)定，三級(jí)醫(yī)院必須建立超說(shuō)明書(shū)用藥的管理規(guī)定，并且該標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療界受到高度重視，但這也僅僅是醫(yī)療界的一個(gè)管理指南，并不具有可以和法律法規(guī)對(duì)抗的可能性。鑒于在我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)缺失、醫(yī)患矛盾突出的醫(yī)療環(huán)境下，當(dāng)超說(shuō)明書(shū)用藥造成不良后果時(shí)，將由醫(yī)師和藥師共同承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

4 常見(jiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院組織1247 家醫(yī)院進(jìn)行了超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)卷調(diào)查，共收集到405 種756 例超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，其中超適應(yīng)證576 例（76.19%）、超給藥途徑101 例（13.35%）、超給藥劑量56 例（7.41%）及超適應(yīng)證人群74 例（9.79%）四種類(lèi)型，存在兩種以上交叉類(lèi)型的有51 例[7]。

4.1 抗菌藥物的超說(shuō)明書(shū)用藥

抗菌藥物的合理使用一直是我國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域的焦點(diǎn)問(wèn)題，不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥，會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的增加和細(xì)菌耐藥性的增長(zhǎng)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗感染藥物處方中，超說(shuō)明書(shū)用法的處方高達(dá)19%～43%[8]。中國(guó)藥學(xué)會(huì)2015年《抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識(shí)》指出，用于耐藥細(xì)菌的超適應(yīng)證用法或用于敏感細(xì)菌的超劑量用法都是常見(jiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥[9]。但是，有些抗菌藥物的超說(shuō)明書(shū)用藥是有參考價(jià)值的、且是常用的、重要的醫(yī)療科學(xué)信息，如皮膚科用制霉菌素片外搽治療鵝口瘡，療效確切穩(wěn)定[10]；長(zhǎng)期應(yīng)用紅霉素，可以減少支氣管擴(kuò)張患者的急性發(fā)作次數(shù)，改善肺功能；治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（MIC=4 mg/L）時(shí)，應(yīng)用亞胺培南1 g，q 6 h，延長(zhǎng)滴注時(shí)間至2 h，可增加臨床療效[11]；圍手術(shù)期局部應(yīng)用萬(wàn)古霉素，可顯著降低患者手術(shù)部位感染的發(fā)生率[12]?！犊咕幬锍f(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識(shí)》推薦的用法均是經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐證明較為安全有效的用法。臨床醫(yī)師宜根據(jù)抗菌藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特性，科學(xué)地改變常規(guī)給藥方法，這是必要的超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用[13]。

4.2 特殊人群的藥物安全性信息不足

對(duì)于一些特殊人群，如孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人等，由于有明確規(guī)定不可在此類(lèi)群體中進(jìn)行新藥等臨床試驗(yàn)觀(guān)察，導(dǎo)致說(shuō)明書(shū)中經(jīng)常沒(méi)有該類(lèi)人群的療效和安全性信息。還有一些說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容表達(dá)有些模糊，如“在醫(yī)師或藥師指導(dǎo)下使用”或“遵醫(yī)囑”等。針對(duì)此類(lèi)人群，臨床用藥常常缺乏依據(jù)，造成了超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象的高發(fā)。此外，嬰幼兒、兒童對(duì)劑型要求較高，其匱乏的用藥劑型也是超說(shuō)明書(shū)用藥的原因之一。美國(guó)兒科協(xié)會(huì)藥品委員會(huì)指出，當(dāng)藥品說(shuō)明書(shū)中未被批準(zhǔn)用于某一特定用途時(shí)，基于患者最大獲益，醫(yī)師可為其開(kāi)具可用的藥物[14]。

4.3 特殊藥品如中藥注射劑、抗腫瘤藥物

中藥注射劑、抗腫瘤藥物等容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，必須嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)用法用量使用。我國(guó)2008年出臺(tái)了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，其中明確規(guī)定選用中藥注射劑時(shí)禁止超功能主治用藥，必須嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)推薦的劑量、療程、給藥速度、調(diào)配要求等合理使用藥品[15]。

5 超說(shuō)明書(shū)用藥的處理對(duì)策

5.1 增強(qiáng)醫(yī)師法律意識(shí)

對(duì)醫(yī)師進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)法律知識(shí)培訓(xùn)。只有藥品說(shuō)明書(shū)才是判斷用藥行為是否得當(dāng)最具法律效力的依據(jù)，超說(shuō)明書(shū)用藥不受法律保護(hù)，一旦超說(shuō)明書(shū)用藥導(dǎo)致不良后果的，醫(yī)師要承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。使醫(yī)師充分意識(shí)到不合理超說(shuō)明書(shū)用藥存在的風(fēng)險(xiǎn)，因此必須要規(guī)范和引導(dǎo)醫(yī)師合理用藥，維護(hù)醫(yī)務(wù)人員的自身利益。

5.2 制定超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度

在目前尚無(wú)明確法規(guī)的條件下，制定本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度。當(dāng)超說(shuō)明書(shū)用藥的目的必須且僅僅是為了患者的利益，且滿(mǎn)足以下5 個(gè)條件時(shí)，可以提出超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)：1）在危及生命或影響患者生活質(zhì)量的情況下，且無(wú)合理的可替代藥品；2）不以試驗(yàn)研究為目的；3）有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)；4）經(jīng)過(guò)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的；5）與患者或家屬簽署《超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)》的。

擬超說(shuō)明書(shū)用藥的科室需向醫(yī)院提交《超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)表》，并附上超說(shuō)明書(shū)用藥的依據(jù)。超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)通常為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，包括國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析文獻(xiàn)、指南、專(zhuān)家共識(shí)、病例觀(guān)察文獻(xiàn)、其他對(duì)照試驗(yàn)、政府文件等。藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)可組織醫(yī)院藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、醫(yī)療管理等多學(xué)科專(zhuān)家對(duì)提交的超說(shuō)明書(shū)用藥方案進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)分級(jí)、評(píng)價(jià)、審批。通過(guò)后，提交醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批方可使用。超說(shuō)明書(shū)用藥的藥品品種和目錄統(tǒng)一在醫(yī)院管理部門(mén)備案。原則上，所有的超說(shuō)明書(shū)用藥均須記錄患者詳細(xì)的病程，并在使用前與患者或家屬簽署《超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)》，明確告知患者或家屬其使用風(fēng)險(xiǎn)及所獲益處。必須由患者決定是否使用說(shuō)明書(shū)之外的用法。未經(jīng)論證通過(guò)而擅自超說(shuō)明書(shū)用藥的情況屬于醫(yī)師的個(gè)人行為，一旦產(chǎn)生不良后果須承擔(dān)相關(guān)責(zé)任[2]。在緊急情況下使用未經(jīng)備案的超說(shuō)明書(shū)用藥方案的，可在搶救結(jié)束后補(bǔ)交申請(qǐng)資料。需要說(shuō)明的是，當(dāng)參照藥品說(shuō)明書(shū)就能達(dá)到安全有效的治療目的時(shí)，不宜或盡量避免選擇超說(shuō)明書(shū)用藥[16]。

5.3 加強(qiáng)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥處方的審核與點(diǎn)評(píng)

藥師在審方過(guò)程中，一旦發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥處方應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師、患者溝通，確?；颊哂盟帨?zhǔn)確安全。藥劑科與醫(yī)院的職能部門(mén)，成立“超說(shuō)明書(shū)用藥”處方專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)小組，收集臨床超說(shuō)明書(shū)用藥情況，評(píng)價(jià)超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性、安全性，及時(shí)匯總分析、反饋，促進(jìn)臨床合理用藥，提高醫(yī)師合理用藥水平。

藥品說(shuō)明書(shū)是處理醫(yī)療糾紛的主要法律文件。制定一系列專(zhuān)家共識(shí)的目的是盡量提供完整的、客觀(guān)的科學(xué)依據(jù)，供臨床醫(yī)師應(yīng)用時(shí)參考，但不具備法律效力，也沒(méi)有任何約束性。國(guó)家應(yīng)出臺(tái)相關(guān)法律法規(guī)，規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為，使其有法可依；同時(shí)督促藥品生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)進(jìn)行說(shuō)明書(shū)的變更。