王少雄 李同薈 劉 洋 鄭盈盈*

骨折是骨科最常見的疾病，其愈合過程較為復(fù)雜，常常伴有局部疼痛腫脹、肢體活動(dòng)障礙等，甚至?xí)a(chǎn)生骨不連等并發(fā)癥。有多篇文獻(xiàn)表明，骨瓜提取物主要作用為減輕患者疼痛，縮短骨折愈合時(shí)間，促進(jìn)骨折修復(fù)的作用[1-2]，但是缺乏大量臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本文通過系統(tǒng)性評(píng)價(jià)骨瓜提取物促進(jìn)骨折愈合的安全性和有效性的相關(guān)文獻(xiàn)，以便為其在臨床上的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象四肢骨折術(shù)后的患者

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組采用骨瓜提取物促進(jìn)骨折愈合；對(duì)照組除正規(guī)治療外，未使用其他藥物或者用骨肽促進(jìn)骨折愈合。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)術(shù)后功能恢復(fù)情況、術(shù)后愈合時(shí)間、疼痛視覺模擬評(píng)分法評(píng)分（VAS 評(píng)分）、不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)非RCT 試驗(yàn)文章；無法獲取全文的文章；同一作者一文多投，只采用一份；干預(yù)措施采用其他藥物或方案；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述性文獻(xiàn)、碩博士畢業(yè)論文、會(huì)議文章、教科書內(nèi)容等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wan Fang Data）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），搜集國內(nèi)外有關(guān)骨瓜提取物輔助治療骨折的臨床療效的RCT，檢索時(shí)限均為建庫至2019年1月1日。英文檢索詞包括“Cervus and Cucumis Polypeptide”“bone”“fracture”。中文檢索詞包括“骨瓜提取物注射液”“注射用骨瓜提取物”“骨折術(shù)后愈合”“骨折術(shù)后修復(fù)”“骨折”“四肢骨折”，必要時(shí)幾個(gè)檢索詞之間用“and”或“or”進(jìn)行二次檢索或者幾個(gè)檢索詞的結(jié)果中檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名獨(dú)立的研究人員分別搜索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過討論解決或征求第三方意見解決。提取內(nèi)容包括：1）納入文獻(xiàn)的基本信息，包括作者、發(fā)表年份等；2）研究對(duì)象的基線特征，包括年齡、病例數(shù)、性別等；3）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)，如藥物名稱、給藥途徑、劑量等；4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，如隨機(jī)方法、是否實(shí)施盲法等；5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)，包括愈合時(shí)間、恢復(fù)功能情況等。當(dāng)一個(gè)結(jié)局指標(biāo)存在多個(gè)分組時(shí)， 用公式[3]進(jìn)行合并，其中為總體均數(shù)。

1.4 評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵要素

利用在Cochrane 系統(tǒng)綜述中較為常見的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Jadad 量表[4]，2 名研究人員分別對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，若意見不一致時(shí)，則通過討論解決或者采用第三方解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3 軟件包進(jìn)行Meta 分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各個(gè)效應(yīng)指標(biāo)均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I2值及P值來判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，I2≤50%）時(shí)，則使用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果有顯著性差異時(shí)，分析找出異質(zhì)性來源，根據(jù)異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析。若異質(zhì)性無法消除時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05 檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)469 篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入13 篇RCT 研究[5-17]，均為中文文獻(xiàn)，共1559 例 患者。文獻(xiàn)篩選過程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

根據(jù)Jada 量表評(píng)分，納入的13 項(xiàng)[5-17]RCT 研究中，有6 項(xiàng)研究提到隨機(jī)方法，其余研究沒有提及。13 項(xiàng)研究中均未提及到是否采用盲法，退出與失訪各項(xiàng)研究均不清楚，具體見表2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)后功能恢復(fù)情況共納入11 項(xiàng)[5,6,9-10,12-17]RCT 研究，包括1362 例患者，各研究間的異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.76），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，使用骨瓜提取物的治療組患者術(shù)后恢復(fù)情況有效率高于未使用骨瓜提取物的對(duì)照組患者術(shù)后恢復(fù)情況的有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= 1.21，95%CI：1.15～1.28，P＜0.000 01），見圖2。

2.4.2 術(shù)后愈合時(shí)間共納入9項(xiàng)[6,8-11,13,15-17]RCT研究，共1116 例患者，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=94%，P＜0.000 01），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，使用骨瓜提取物患者術(shù)后愈合時(shí)間比未使用骨瓜提取物患者的時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.44，95%CI：-2.00～-0.88，P＜ 0.000 01），見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

表2 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果(分)

2.4.3 VAS 評(píng)分共納入6 項(xiàng)[7-9,12,14,16]RCT 研究，共830 例患者，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=97%，P＜0.000 01），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，使用骨瓜提取物患者的VAS 評(píng)分低于未使用骨瓜提取物患者的VAS 評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.49，95%CI：-2.14～-0.84，P＜0.000 01），見圖4。

2.4.4 不良反應(yīng)在納入的13 項(xiàng)[5-17]RCT 研究中，僅有4 項(xiàng)[5,8,12,13]RCT 研究中報(bào)告了不良反應(yīng)，其余研究均未描述。4 項(xiàng)RCT 研究中，共582 例患者，其中對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)的患者為39 例，治療組為22 例，治療組的安全性與對(duì)照組相比無差異或優(yōu)于對(duì)照組。由于納入文獻(xiàn)較少，因此未進(jìn)行Meta 分析。

2.5 敏感性分析

采用模型轉(zhuǎn)換（隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換為固定效應(yīng)模型）和去除較高的文獻(xiàn)對(duì)患者術(shù)后功能恢復(fù)情況、術(shù)后愈合時(shí)間、VAS 評(píng)分進(jìn)行敏感性分析，所有結(jié)果均未發(fā)生改變，各指標(biāo)效應(yīng)量變化不大，表明本次Meta 分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚

采用漏斗圖對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)情況的偏倚性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果提示不存在發(fā)表偏倚，如圖5所示。

3 討論

骨瓜提取物由葫蘆科甜瓜的成熟種子、新鮮的冷凍豬四肢以及游離氨基酸等組成的復(fù)合制劑，其通過對(duì)鈣、磷進(jìn)行調(diào)節(jié)，增殖成骨細(xì)胞，有利于骨鈣沉積，使解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)[18]，以利于骨折修復(fù)，縮短愈合時(shí)間，緩解疼痛癥狀等。

圖2 骨瓜提取物組與非骨瓜提取組術(shù)后功能恢復(fù)情況的Meta 分析

圖3 骨瓜提取物組與非骨瓜提取組愈合時(shí)間的Meta 分析

圖4 骨瓜提取物組與非骨瓜提取組VAS 評(píng)分的Meta 分析

本文所納入的研究中給藥途徑基本以靜脈注射為主，所用劑量一般為50～100 mg/d，所用療程為20～30 d。本文Meta 分析結(jié)果顯示，使用骨瓜提取物組患者的愈合時(shí)間、VAS 評(píng)分均低于未使用的患者和使用骨肽注射液組，而其恢復(fù)率高于未使用的患者和使用骨肽注射液組，因此說明骨瓜提取物能夠縮短骨折患者愈合時(shí)間，緩解患者疼痛，提高患者術(shù)后功能恢復(fù)情況，改善患者身體狀況，可能會(huì)縮短住院時(shí)間，從而降低患者住院成本。

雖然，本研究Meta 分析有嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，且只選用RCT 研究，但是仍然存在一些局限性：1）術(shù)后愈合時(shí)間和疼痛評(píng)分存在較高的異質(zhì)性，分析其來源可能與所選患者的性別、骨折位置不同、給藥劑量不同和療程等因素有關(guān)，但是由于研究數(shù)據(jù)不全或者文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此沒有進(jìn)行亞組分析。當(dāng)然術(shù)后愈合時(shí)間和VAS 評(píng)分異質(zhì)性過高，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響，為降低這種風(fēng)險(xiǎn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。2）在所選RCT 研究中只有4 篇研究提到不良反應(yīng)，其中1 篇研究表明安慰劑組與治療組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，3 篇文獻(xiàn)顯示治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是由于這4 項(xiàng)研究中提到不良反應(yīng)的各個(gè)指標(biāo)不同或者

圖5 骨瓜提取物組與非骨瓜提取物組愈合情況偏倚性分析

是有相同的指標(biāo)但是研究數(shù)量太少，導(dǎo)致無法進(jìn)行合并分析。3）骨瓜提取物價(jià)格高于骨肽注射液或者高于未使用的患者，缺乏藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，當(dāng)前數(shù)據(jù)顯示患者骨折術(shù)后應(yīng)用骨瓜提取物能提高功能恢復(fù)情況，縮短愈合時(shí)間，緩解患者術(shù)后疼痛癥狀，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，但是受納入研究數(shù)量與質(zhì)量的限制，上述結(jié)論還需更多高質(zhì)量研究的驗(yàn)證。同時(shí)建議能夠加入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究，以便為其在臨床上的應(yīng)用提供一定依據(jù)。